Kladribin, idarubicin, cytarabin a quizartinib při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou, relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií nebo vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza

  • AML (definice klasifikace Světové zdravotnické organizace [WHO] pro >= 20 % blastů, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie),
  • Akutní bifenotypová leukémie popř
  • Vysoce rizikové MDS (> 10 % blastů kostní dřeně)
• Frontová kohorta: Pacienti ve věku 18 až 65 let
• Skupina s relapsem: Pacienti ve věku >=18 let

• Pacienti mohou být nově diagnostikováni (skupina frontální linie) nebo s předchozí léčbou (skupina s relapsem) takto:

  • Pro kohortu v první linii: Pacienti musí být chemonaivní, tj. nesmí dostávat žádnou chemoterapii (kromě hydroxyurey [Hydrea] [bez omezení dávky], tretinoinu [atra] [bez omezení dávky] nebo ara-C [jedna nebo dvě dávky (max. 2 g /m^2 na dávku)] pro přechodnou kontrolu hyperleukocytózy) pro AML nebo MDS. Mohou dostávat hypometylační látky pro předchozí MDS a transfuze, hematopoetické růstové faktory nebo vitamíny. Dočasná předchozí opatření, jako je aferéza nebo Hydrea, jsou povolena
  • Pro kohortu s relapsem: Pacienti s dříve léčenou, relapsující nebo refrakterní AML, akutní bifenotypickou leukémií nebo vysoce rizikovým MDS (> 10 % blastů v kostní dřeni)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Kreatinin < 1,5 mg/dl
• Celkový bilirubin < 1,5 mg/dl, pokud není zvýšení způsobeno hemolýzou nebo vrozenou poruchou
• Transaminázy (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Hladiny draslíku, hořčíku a vápníku (normalizované na albumin) by měly být alespoň v rámci ústavních normálních limitů
• Schopnost užívat perorální léky
• Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas
• Základní test ejekční frakce levé komory >= 50 %
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů
• WOCBP musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce, jako jsou perorální antikoncepční pilulky (OCP), antikoncepční injekce, nitroděložní tělísko (IUD) atd. WOCBP by měla používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění do 30 dnů po poslední dávce hodnoceného léku. Muži musí souhlasit s tím, že nezplodí dítě, a souhlasit s používáním kondomu, pokud je jeho partnerka v plodném věku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako muži se známou azoospermií nepotřebují antikoncepci
• Vhodné budou pacienti s izolovaným extramedulárním myeloidním novotvarem

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli souběžný zdravotní stav, který podle úsudku ošetřujícího lékaře pravděpodobně naruší postupy nebo výsledky studie
• Kojící ženy
• Pacienti se současnými aktivními malignitami nebo jakoukoli remisí po dobu < 6 měsíců, s výjimkou pacientů s karcinomem in situ nebo s nemelanomovým karcinomem kůže, kteří mohou být v remisi méně než 6 měsíců nebo mají aktivní onemocnění
• Aktivní klinicky závažná a nekontrolovaná infekce. Pacienti s nedávnou infekcí nesmí mít teplotu >= 101 stupňů Fahrenheita (F) po dobu alespoň 48 hodin (hodin) (před první dávkou, den 1)
• Pacienti se známým významným poškozením gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocněním GI, které může významně změnit absorpci quizartinibu
• Zdokumentovaná aktivní leukémie centrálního nervového systému (pacienti s anamnézou leukémie centrálního nervového systému [CNS] bez aktivního onemocnění jsou povoleni)
• Pacienti se známou potvrzenou diagnózou infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virové hepatitidy
• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1

• Porucha srdeční funkce včetně některé z následujících:

  • Screeningová elektrokardiografie (EKG) s korigovaným QT (QTc) > 450 ms. QTc interval bude vypočítán Fridericiovým korekčním faktorem (QTcF). QTcF bude odvozeno z průměrného QTcF v triplikátech. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají QTcF >= 450. Subjekty s prodlouženým intervalem QTcF při nastavení RBBB (blok pravého raménka raménka) se mohou zúčastnit po kontrole a schválení lékařským monitorem. RBBB pro trojité elektrokardiogramy (EKG) pacientů může vykazovat falešné prodloužení QTc; proto kardiologický spolupracovník pro tuto studii manuálně zkontroluje, aby poskytl přesné čtení QTc
  • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
  • Setrvalá ventrikulární tachykardie vyžadující lékařskou intervenci
  • Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
  • Známá anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (může být vhodná, pokud má pacient v současné době kardiostimulátor)
  • Srdeční frekvence < 50/min na předvstupním EKG
  • Blok levého svazku
  • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
  • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris během 6 měsíců před zahájením studie
  • Městnavé srdeční selhání (CHF) New York (NY) Srdeční asociace třídy III nebo IV
  • Fibrilace síní dokumentovaná během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
  • Známá rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
  • Pacienti, kteří aktivně užívají silné léky indukující CYP3A4