Кладрибин, идарубицин, цитарабин и квизартиниб в лечении пациентов с недавно диагностированным, рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом высокого риска

Критерии включения:

• Диагностика

  • ОМЛ (классификационное определение Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] >= 20% бластов, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза),
  • Острый бифенотипический лейкоз или
  • МДС высокого риска (> 10% бластов костного мозга)
• Передовая когорта: пациенты в возрасте от 18 до 65 лет.
• Когорта рецидивов: пациенты старше 18 лет.

• Пациенты могут быть впервые диагностированы (передовая группа) или ранее лечились (рецидивирующая группа) следующим образом:

  • Для передовой когорты: пациенты должны проходить химиотерапию, т. е. не получать никакой химиотерапии (кроме гидроксимочевины [Hydrea] [без ограничения дозы], третиноина [atra] [без ограничения дозы] или ara-C [одна или две дозы (макс. 2 г). /м^2 на дозу)] для временного контроля гиперлейкоцитоза) при ОМЛ или МДС. Они могли получать гипометилирующие препараты для предшествующего МДС и переливания крови, гемопоэтические факторы роста или витамины. Допускаются временные предварительные меры, такие как аферез или Hydrea.
  • Для когорты с рецидивами: пациенты с ранее леченным, рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, острым бифенотипическим лейкозом или МДС высокого риска (> 10% бластов костного мозга).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Креатинин < 1,5 мг/дл
• Общий билирубин < 1,5 мг/дл, если повышение не связано с гемолизом или врожденным заболеванием
• Трансаминазы (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Уровни калия, магния и кальция (нормализованные по альбумину) должны быть, по крайней мере, в пределах установленной нормы.
• Возможность перорального приема лекарств
• Способность понимать и давать подписанное информированное согласие
• Исходный тест фракции выброса левого желудочка >= 50%
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней.
• WOCBP должен использовать соответствующие методы контрацепции, такие как оральные противозачаточные таблетки (ОК), противозачаточные инъекции, внутриматочные спирали (ВМС) и т. д. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны согласиться не быть отцом ребенка и согласиться использовать презерватив, если его партнерша имеет детородный потенциал. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с известной азооспермией не нуждаются в контрацепции.
• Пациенты с изолированным экстрамедуллярным миелоидным новообразованием будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Любое сосуществующее заболевание, которое, по мнению лечащего врача, может повлиять на процедуры или результаты исследования.
• Кормящие женщины
• Пациенты с текущими активными злокачественными новообразованиями или любой ремиссией в течение < 6 месяцев, за исключением пациентов с карциномой in situ или с немеланомным раком кожи, которые могут находиться в ремиссии менее 6 месяцев или иметь активное заболевание.
• Активная клинически серьезная и неконтролируемая инфекция. Пациенты с недавними инфекциями не должны иметь температуру >= 101 градус по Фаренгейту (F) в течение как минимум 48 часов (часов) (до первой дозы, день 1)
• Пациенты с известными значительными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию квизартиниба.
• Документально подтвержденный активный лейкоз центральной нервной системы (допускаются пациенты с лейкозом центральной нервной системы [ЦНС] в анамнезе без активного заболевания)
• Пациенты с известным подтвержденным диагнозом инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вирусного гепатита
• Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после 1-го дня

• Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Скрининговая электрокардиография (ЭКГ) с корригированным интервалом QT (QTc) > 450 мс. Интервал QTc будет рассчитываться с помощью поправочного коэффициента Фридериции (QTcF). QTcF будет получен из среднего значения QTcF в трех экземплярах. Пациенты исключаются, если у них QTcF >= 450. Субъекты с удлиненным интервалом QTcF в условиях БПНПГ (блокада правой ножки пучка Гиса) могут участвовать после проверки и одобрения медицинским наблюдателем. БПНПГ на трехкратной электрокардиограмме (ЭКГ) пациента может показать ложное удлинение интервала QTc; поэтому кардиолог, сотрудничающий с этим исследованием, будет вручную проверять, чтобы обеспечить точное чтение QTc
  • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
  • Устойчивая желудочковая тахикардия, требующая медицинского вмешательства
  • Любая история клинически значимой фибрилляции желудочков или torsades de pointes
  • Известный анамнез блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемым, если у пациента в настоящее время есть кардиостимулятор)
  • Частота сердечных сокращений < 50 в минуту на ЭКГ перед входом
  • Блокада левой ножки пучка Гиса
  • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
  • Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йорк (Нью-Йорк) Класс III или IV по кардиологической ассоциации
  • Мерцательная аритмия, зарегистрированная в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
  • Известный семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT
  • Пациенты, которые активно принимают сильнодействующие препараты, индуцирующие CYP3A4.