Cladribin, Idarubicin, Cytarabin und Quizartinib bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter, rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Hochrisikosyndrom

Einschlusskriterien:

• Diagnose von

  • AML (World Health Organization [WHO] Klassifikationsdefinition von >= 20 % Blasten, ausgenommen akute Promyelozytenleukämie),
  • Akute biphänotypische Leukämie bzw
  • Hochrisiko-MDS (> 10 % Knochenmarkblasten)
• Frontline-Kohorte: Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren
• Rückfallkohorte: Patienten im Alter von >=18 Jahren

• Patienten können neu diagnostiziert (Kohorte an vorderster Front) oder mit vorheriger Therapie (Kohorte mit Rückfall) wie folgt sein:

  • Für Frontline-Kohorte: Die Patienten müssen chemonaiv sein, d. h. keine Chemotherapie erhalten haben (außer Hydroxyharnstoff [Hydrea] [keine Dosisbegrenzung], Tretinoin [atra] [keine Dosisbegrenzung] oder ara-C [eine oder zwei Dosen (max /m^2 pro Dosis)] zur vorübergehenden Kontrolle der Hyperleukozytose) für AML oder MDS. Sie haben möglicherweise Hypomethylierungsmittel für frühere MDS und Transfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Vitamine erhalten. Vorübergehende Vormaßnahmen wie Apherese oder Hydrea sind erlaubt
  • Für rezidivierende Kohorte: Patienten mit vorbehandelter, rezidivierter oder refraktärer AML, akuter biphänotypischer Leukämie oder Hochrisiko-MDS (> 10 % Knochenmarkblasten)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Kreatinin < 1,5 mg/dl
• Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dL, es sei denn, der Anstieg ist auf eine Hämolyse oder eine angeborene Störung zurückzuführen
• Transaminasen (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Die Kalium-, Magnesium- und Calciumspiegel (normalisiert auf Albumin) sollten mindestens innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Baseline-Test der linksventrikulären Ejektionsfraktion >= 50 %
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben
• WOCBP muss geeignete Verhütungsmethoden wie orale Kontrazeptiva (OCP), Empfängnisverhütungsspritzen, Intrauterinpessar (IUP) usw. anwenden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen und sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden, wenn ihre Partnerin gebärfähig ist. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie Männer mit bekannter Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung
• Patienten mit isolierter extramedullärer myeloischer Neoplasie kommen in Frage

Ausschlusskriterien:

• Jede gleichzeitig bestehende Erkrankung, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigt
• Stillende Frauen
• Patienten mit aktuellen aktiven malignen Erkrankungen oder einer Remission für < 6 Monate, ausgenommen Patienten mit Carcinoma in situ oder mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, die möglicherweise für weniger als 6 Monate in Remission sind oder eine aktive Erkrankung haben
• Aktive klinisch schwerwiegende und unkontrollierte Infektion. Patienten mit kürzlich aufgetretenen Infektionen dürfen für mindestens 48 Stunden (Std.) (vor der ersten Dosis, Tag 1) keine Temperatur von >= 101 Grad Fahrenheit (F) haben.
• Patienten mit bekannter signifikanter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Quizartinib signifikant verändern können
• Dokumentierte aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (Patienten mit Leukämie des zentralen Nervensystems [ZNS] in der Vorgeschichte ohne aktive Erkrankung sind erlaubt)
• Patienten mit einer bekannten bestätigten Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Virushepatitis
• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben

• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  • Screening-Elektrokardiographie (EKG) mit einer korrigierten QT (QTc) > 450 ms. Das QTc-Intervall wird anhand des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) berechnet. Das QTcF wird aus dem durchschnittlichen QTcF in dreifacher Ausfertigung abgeleitet. Patienten mit QTcF >= 450 werden ausgeschlossen. Patienten mit verlängertem QTcF-Intervall bei RBBB (Rechtsschenkelblock) können nach Überprüfung und Genehmigung durch den medizinischen Monitor teilnehmen. RBBB für dreifache Elektrokardiogramme (EKGs) von Patienten kann eine falsche QTc-Verlängerung zeigen; Daher wird der kardiologische Mitarbeiter für diese Studie manuell überprüfen, um eine genaue Ablesung des QTc zu erhalten
  • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
  • Anhaltende ventrikuläre Tachykardie, die einen medizinischen Eingriff erfordert
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikantem Kammerflimmern oder Torsades de Pointes
  • Bekannte Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (kann in Frage kommen, wenn der Patient derzeit einen Herzschrittmacher trägt)
  • Herzfrequenz von < 50/Minute im Pre-Entry-EKG
  • Linksschenkelblock
  • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
  • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
  • Herzinsuffizienz (CHF) New York (NY) Heart Association Klasse III oder IV
  • Vorhofflimmern, dokumentiert innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Bekannte Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom
  • Patienten, die aktiv ein starkes CYP3A4-induzierendes Medikament einnehmen