Cladribina, Idarubicina, Citarabina e Quizartinib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, recidivante o refrattaria o sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di

  • LMA (definizione di classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS] di >= 20% di blasti, esclusa la leucemia promielocitica acuta),
  • Leucemia bifenotipica acuta o
  • MDS ad alto rischio (> 10% di blasti del midollo osseo)
• Coorte in prima linea: pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni
• Coorte di recidive: pazienti di età >=18 anni

• I pazienti possono essere di nuova diagnosi (coorte di prima linea) o con precedente terapia (coorte recidivante) come segue:

  • Per la coorte in prima linea: i pazienti devono essere chemonaive, cioè non aver ricevuto alcuna chemioterapia (eccetto idrossiurea [Hydrea] [nessun limite di dose], tretinoina [atra] [nessun limite di dose] o ara-C [una o due dosi (max 2 gr /m^2 per dose)] per il controllo transitorio dell'iperleucocitosi) per AML o MDS. Potrebbero aver ricevuto agenti ipometilanti per MDS e trasfusioni precedenti, fattori di crescita ematopoietici o vitamine. Sono consentite misure preliminari temporanee come l'aferesi o Hydrea
  • Per la coorte in recidiva: pazienti con LMA precedentemente trattata, recidivante o refrattaria, leucemia bifenotipica acuta o MDS ad alto rischio (> 10% di blasti del midollo osseo)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Creatinina < 1,5 mg/dl
• Bilirubina totale < 1,5 mg/dL, a meno che l'aumento non sia dovuto a emolisi o malattia congenita
• Transaminasi (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• I livelli di potassio, magnesio e calcio (normalizzati per l'albumina) dovrebbero essere almeno entro i limiti normali istituzionali
• Capacità di assumere farmaci per via orale
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato
• Test basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50%
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni
• Il WOCBP deve utilizzare metodi contraccettivi appropriati come pillole contraccettive orali (OCP), iniezioni anticoncezionali, dispositivo intrauterino (IUD) ecc. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Gli uomini devono accettare di non generare un figlio e accettare di usare il preservativo se il suo partner è in età fertile. Le donne che non sono in età fertile (ovvero, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) così come gli uomini con nota azoospermia non necessitano di contraccezione
• Saranno ammissibili i pazienti con neoplasia mieloide extramidollare isolata

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica coesistente che, a giudizio del medico curante, potrebbe interferire con le procedure oi risultati dello studio
• Donne che allattano
• Pazienti con neoplasie attive in corso o qualsiasi remissione da < 6 mesi, ad eccezione dei pazienti con carcinoma in situ o con carcinoma cutaneo non melanoma che possono essere in remissione da meno di 6 mesi o con malattia attiva
• Infezione attiva clinicamente grave e incontrollata. I pazienti con infezioni recenti non devono avere una temperatura >= 101 gradi Fahrenheit (F) per almeno 48 ore (ore) (prima della prima dose, giorno 1)
• Pazienti con compromissione significativa nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di quizartinib
• Leucemia del sistema nervoso centrale attiva documentata (sono ammessi pazienti con storia di leucemia del sistema nervoso centrale [SNC] senza malattia attiva)
• Pazienti con una diagnosi confermata nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite virale attiva
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dal giorno 1

• Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

  • Elettrocardiografia di screening (ECG) con QT corretto (QTc) > 450 msec. L'intervallo QTc sarà calcolato dal fattore di correzione di Fridericia (QTcF). Il QTcF sarà derivato dal QTcF medio in triplicato. Sono esclusi i pazienti con QTcF >= 450. I soggetti con intervallo QTcF prolungato nel contesto di RBBB (blocco di branca destra) possono partecipare previa revisione e approvazione da parte del monitor medico. BBD per gli elettrocardiogrammi in triplice copia (ECG) dei pazienti può mostrare un falso prolungamento dell'intervallo QTc; pertanto, il collaboratore di cardiologia per questo studio esaminerà manualmente per fornire una lettura accurata del QTc
  • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
  • Tachicardia ventricolare sostenuta che richiede intervento medico
  • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare clinicamente significativa o torsioni di punta
  • Storia nota di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il paziente ha attualmente un pacemaker)
  • Frequenza cardiaca <50/minuto all'ECG pre-ingresso
  • Blocco di branca sinistro
  • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
  • - Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York (NY) Heart Association classe III o IV
  • - Fibrillazione atriale documentata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
  • Storia familiare nota di sindrome congenita del QT lungo
  • Pazienti che stanno assumendo attivamente un forte farmaco che induce il CYP3A4