Cladribina, idarubicina, citarabina y quizartinib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico de alto riesgo recién diagnosticados, en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de

  • AML (definición de clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de >= 20 % de blastos, excluyendo la leucemia promielocítica aguda),
  • Leucemia bifenotípica aguda o
  • SMD de alto riesgo (> 10 % de blastos en la médula ósea)
• Cohorte de primera línea: pacientes de 18 a 65 años
• Cohorte de recaídas: pacientes con edad ≥ 18 años

• Los pacientes pueden ser recién diagnosticados (cohorte de primera línea) o con terapia previa (cohorte recidivante) de la siguiente manera:

  • Para la cohorte de primera línea: los pacientes deben ser quimionaive, es decir, no haber recibido quimioterapia (excepto hidroxiurea [Hydrea] [sin límite de dosis], tretinoína [atra] [sin límite de dosis] o ara-C [una o dos dosis (máx. 2 gr /m^2 por dosis)] para el control transitorio de la hiperleucocitosis) para AML o MDS. Es posible que hayan recibido agentes hipometilantes por SMD previos y transfusiones, factores de crecimiento hematopoyético o vitaminas. Se permiten medidas previas temporales como aféresis o Hydrea
  • Para la cohorte en recaída: pacientes con LMA recidivante o refractaria, leucemia bifenotípica aguda o SMD de alto riesgo tratados previamente (> 10 % de blastos en la médula ósea)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Creatinina < 1,5 mg/dl
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL, a menos que el aumento se deba a hemólisis o trastorno congénito
• Transaminasas (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Los niveles de potasio, magnesio y calcio (normalizados para la albúmina) deben estar al menos dentro de los límites normales institucionales
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado
• Prueba basal de fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50%
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días.
• WOCBP debe usar métodos anticonceptivos apropiados, como píldoras anticonceptivas orales (OCP), inyecciones anticonceptivas, dispositivo intrauterino (DIU), etc. WOCBP debe usar un método adecuado para evitar el embarazo hasta 30 días después de la última dosis del fármaco en investigación. Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo y aceptar usar un condón si su pareja está en edad fértil. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres con azoospermia conocida, no requieren anticoncepción.
• Los pacientes con neoplasia mieloide extramedular aislada serán elegibles

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica coexistente que, a juicio del médico tratante, pueda interferir con los procedimientos o resultados del estudio.
• mujeres lactantes
• Pacientes con neoplasias malignas activas actuales o cualquier remisión por < 6 meses, excepto pacientes con carcinoma in situ o con cáncer de piel no melanoma que pueden estar en remisión por menos de 6 meses o tener enfermedad activa
• Infección activa clínicamente grave y no controlada. Los pacientes con infecciones recientes no deben tener una temperatura de >= 101 grados Fahrenheit (F) durante al menos 48 horas (hrs) (antes de la primera dosis, día 1)
• Pacientes con deterioro significativo conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de quizartinib
• Leucemia del sistema nervioso central activa documentada (se permiten pacientes con antecedentes de leucemia del sistema nervioso central [SNC] sin enfermedad activa)
• Pacientes con un diagnóstico confirmado conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis viral activa
• Pacientes que han tenido cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del día 1

• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Electrocardiografía (ECG) de detección con un QT corregido (QTc) > 450 mseg. El intervalo QTc se calculará mediante el factor de corrección de Fridericia (QTcF). El QTcF se derivará del QTcF medio por triplicado. Los pacientes están excluidos si tienen QTcF >= 450. Los sujetos con un intervalo QTcF prolongado en el marco de un RBBB (bloqueo de rama derecha) pueden participar previa revisión y aprobación del monitor médico. El RBBB para los electrocardiogramas (EKG) por triplicado de los pacientes puede mostrar una prolongación falsa del intervalo QTc; por lo tanto, el colaborador de cardiología de este estudio revisará manualmente para proporcionar una lectura precisa del QTc
  • Pacientes con síndrome de QT largo congénito
  • Taquicardia ventricular sostenida que requiere intervención médica
  • Cualquier antecedente de fibrilación ventricular clínicamente significativa o torsades de pointes
  • Historial conocido de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos)
  • Frecuencia cardíaca de < 50/minuto en el ECG previo a la entrada
  • Bloqueo de rama izquierda
  • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
  • Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) Clase III o IV de la Heart Association de Nueva York (NY)
  • Fibrilación auricular documentada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo congénito
  • Pacientes que toman activamente un medicamento inductor potente de CYP3A4