Incrétine et traitement par inhibition de l'association du cotransporteur sodium-glucose-2 Aperçu des mécanismes impliqués dans l'insuffisance cardiaque congestive : essai « NATRIURETIC » (NATRIURETIC)

Le diabète de type 2 (DT2) est une épidémie qui touche plus de 350 millions de personnes dans le monde. Malgré l'utilisation des thérapies médicales existantes, le DT2 continue de causer une morbidité et une mortalité importantes, entraînant des coûts sociaux et financiers importants pour les Canadiens.

De nouveaux agents appelés inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose-2 (SGLT2i) ont été développés pour améliorer le contrôle glycémique et réduire l'hémoglobine A1c en augmentant la glycosurie. Le SGLT2i réduit également la pression artérielle et l'albuminurie dans le DT2 - éventuellement par natriurèse. Il est important de noter qu'un essai historique "EMPA-REG OUTCOME" a démontré que l'empagliflozine SGLT2i est le premier agent anti-hyperglycémiant à réduire la mortalité et le risque d'insuffisance cardiaque (IC), ainsi qu'à diminuer le risque de néphropathie diabétique progressive.

Le liraglutide, un agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA), est un médicament sous-cutané utilisé pour traiter les patients atteints de DT2. Récemment, ce médicament a également été en mesure de réduire les paramètres cardiovasculaires dans l'essai LEADER. De plus, le liraglutide a également atténué le risque d'albuminurie progressive. Les GLP-1RA induisent des effets natriurétiques, mais il n'a pas été démontré qu'ils réduisent le risque d'IC. Leurs effets cardiovasculaires positifs sont probablement dus à la réduction des événements athérosclérotiques.

Les patients atteints de DT2 courent un risque élevé de développer à la fois une IC et des maladies athérosclérotiques. Étant donné que le SGLT2i et le GLP-1RA semblent réduire les résultats cardiovasculaires via différentes approches, combiner ces deux agents dans le traitement du DT2 est une nouvelle stratégie intéressante. Dans ce projet, nous visons à combiner les thérapies GLP-1RA et SGLT2i chez les patients DT2 sans IC et à comparer les mesures physiologiques rénales et cardiovasculaires chez ces patients, telles que la fonction rénale, l'activation neurohormonale, la pression artérielle, la rigidité artérielle et la résistance vasculaire systémique. Cela pourrait donner une meilleure compréhension de l'action de la thérapie combinée dans le DT2, soutenir les futurs essais mécanistes avec des patients atteints d'IC ​​et soutenir le développement d'essais cliniques à grande échelle sur ce sujet.

Conception de l'étude : essai ouvert, exploratoire, randomisé (avec dissimulation de la randomisation), pilote mécaniste, avec deux groupes et 2 traitements séquentiels au sein de chaque groupe.

Population de l'étude : sujets masculins et féminins atteints de DT2, âgés de 18 ans ou plus, avec un DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m2, comme décrit dans le protocole complet.

Intervention : Les patients seront randomisés pour recevoir un traitement initial avec de l'empagliflozine 25 mg PO par jour ou du liraglutide 1,8 mg SC par jour, pendant 6 semaines. Après cela, les patients du groupe empagliflozine recevront également du liraglutide 1,8 mg SC par jour pendant 6 semaines supplémentaires et les patients du groupe liraglutide recevront également de l'empagliflozine 25 mg PO par jour pendant 6 semaines (thérapie combinée).

Objectif principal : Comparaison de la natriurèse tubulaire proximale (mesurée par FENa+, excrétion fractionnée de sodium) après 6 semaines de SGLT2i en monothérapie vs FENa+ après 6 semaines de thérapie combinée (SGLT2i + GLP-1RA) ET comparaison de FENa+ après 6 semaines de GLP1-RA monothérapie vs FENa+ après 6 semaines de thérapie combinée (GLP-1RA + SGLT2i).

Nature et étendue de la charge et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation au groupe : les patients se rendent à la clinique externe plus régulièrement que les soins standard aux patients - c'est-à-dire à l'inclusion dans l'étude et à chaque visite d'étude pour une évaluation clinique. Les analyses de sang pour les évaluations physiologiques, les tests de la fonction rénale et les évaluations cardiovasculaires seront obtenues comme décrit dans le protocole. L'urine de 24 heures sera recueillie un jour avant la visite à l'hôpital. Aucune autre mesure invasive ne sera exécutée. Les patients reçoivent la restitution de tous les frais de déplacement ainsi qu'une aide financière pour 3 visites. Les patients ne reçoivent aucune priorité dans le traitement d'autres maladies dans la clinique au cours de cette étude. Il n'y a pas d'autres avantages directs pour les patients à inclure et la participation est sur une base volontaire.