Инкретин и лечение с ингибированием комбинации натрий-глюкозный котранспортер-2. Взгляд на механизмы, связанные с застойной сердечной недостаточностью: исследование «NATRIURETIC» (NATRIURETIC)

Диабет 2 типа (СД2) — это эпидемия, от которой страдают более 350 миллионов человек во всем мире. Несмотря на использование существующих медицинских методов лечения, СД2 продолжает вызывать значительную заболеваемость и смертность, что приводит к большим социальным и финансовым затратам для канадцев.

Новые агенты, называемые ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i), были разработаны для улучшения гликемического контроля и снижения уровня гемоглобина A1c за счет увеличения глюкозурии. SGLT2i также снижает артериальное давление и альбуминурию при СД2, возможно, за счет натрийуреза. Важно отметить, что знаковое исследование «EMPA-REG OUTCOME» продемонстрировало, что эмпаглифлозин SGLT2i является первым антигипергликемическим средством, снижающим смертность и риск сердечной недостаточности (СН), а также снижающим риск прогрессирующей диабетической нефропатии.

Лираглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA), представляет собой препарат для подкожного введения, используемый для лечения пациентов с СД2. Недавно этот препарат также смог снизить сердечно-сосудистые конечные точки в исследовании LEADER. Кроме того, лираглутид также снижал риск прогрессирующей альбуминурии. GLP-1RA вызывают натрийуретические эффекты, но не было показано, что они снижают риск СН. Их положительные сердечно-сосудистые эффекты, вероятно, связаны с уменьшением атеросклеротических явлений.

Больные СД2 имеют высокий риск развития как СН, так и атеросклеротических заболеваний. Учитывая, что SGLT2i и GLP-1RA, по-видимому, снижают сердечно-сосудистые исходы с помощью разных подходов, сочетание этих двух агентов при лечении СД2 является привлекательной новой стратегией. В этом проекте мы стремимся объединить терапию GLP-1RA и SGLT2i у пациентов с СД2 без СН и сравнить физиологические показатели почек и сердечно-сосудистой системы у этих пациентов, такие как функция почек, нейрогормональная активация, артериальное давление, жесткость артерий и системное сосудистое сопротивление. Это могло бы дать лучшее понимание действия комбинированной терапии при СД2, поддержать будущие исследования механизмов у пациентов с СН и поддержать разработку крупных клинических испытаний по этой теме.

Дизайн исследования: открытое, исследовательское, рандомизированное (с сокрытием рандомизации), экспериментальное механистическое исследование с двумя группами и двумя последовательными курсами лечения в каждой группе.

Исследуемая группа: мужчины и женщины с СД2, в возрасте 18 лет и старше, с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2, как описано в полном протоколе.

Вмешательство: пациенты будут рандомизированы для начальной терапии эмпаглифлозином 25 мг перорально ежедневно или лираглутидом 1,8 мг подкожно ежедневно в течение 6 недель. После этого пациенты в группе эмпаглифлозина также будут получать лираглутид 1,8 мг подкожно ежедневно в течение дополнительных 6 недель, а пациенты в группе лираглутида также будут получать эмпаглифлозин 25 мг перорально ежедневно в течение 6 недель (комбинированная терапия).

Основная цель: сравнение проксимального канальцевого натрийуреза (измеряемого с помощью FENa+, фракционной экскреции натрия) после 6 недель монотерапии SGLT2i с FENa+ после 6 недель комбинированной терапии (SGLT2i + GLP-1RA) И сравнение FENa+ после 6 недель GLP1-RA монотерапия по сравнению с FENa+ через 6 недель комбинированной терапии (GLP-1RA + SGLT2i).

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: пациенты посещают амбулаторную клинику на более регулярной основе, чем при стандартном уходе за пациентами, т. е. при включении в исследование и при каждом визите в рамках исследования для клинической оценки. Анализы крови для физиологических оценок, тестов функции почек и сердечно-сосудистых заболеваний будут получены, как описано в протоколе. 24-часовая моча будет собрана за один день до визита в больницу. Никакие другие инвазивные измерения выполняться не будут. Пациенты получают возмещение всех транспортных расходов, а также финансовую помощь на 3 визита. Пациенты не получают приоритета в лечении других заболеваний в клинике во время данного исследования. Других прямых преимуществ для пациентов нет, и участие осуществляется на добровольной основе.