Inkretin und Behandlung mit Hemmung der Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Kombination Einblicke in Mechanismen, die bei Herzinsuffizienz eine Rolle spielen: „NATRIURETIC“-Studie (NATRIURETIC)

Typ-2-Diabetes (T2D) ist eine Epidemie, von der weltweit mehr als 350 Millionen Menschen betroffen sind. Trotz des Einsatzes bestehender medizinischer Therapien verursacht T2D weiterhin eine erhebliche Morbidität und Mortalität, was zu hohen gesellschaftlichen und finanziellen Kosten für die Kanadier führt.

Neuere Wirkstoffe, sogenannte Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i), wurden entwickelt, um die Blutzuckerkontrolle zu verbessern und Hämoglobin A1c durch Erhöhung der Glykosurie zu senken. SGLT2i senkt auch den Blutdruck und die Albuminurie bei T2D – möglicherweise durch Natriurese. Wichtig ist, dass eine bahnbrechende Studie „EMPA-REG OUTCOME“ zeigte, dass das SGLT2i-Empagliflozin das erste antihyperglykämische Mittel ist, das die Mortalität und das Risiko einer Herzinsuffizienz (HF) senkt und auch das Risiko einer fortschreitenden diabetischen Nephropathie senkt.

Liraglutid, ein Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1RA), ist ein subkutan verabreichtes Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes-Patienten. Kürzlich konnte dieses Medikament in der LEADER-Studie auch kardiovaskuläre Endpunkte reduzieren. Darüber hinaus verringerte Liraglutid auch das Risiko einer fortschreitenden Albuminurie. GLP-1RAs induzieren natriuretische Wirkungen, es wurde jedoch nicht gezeigt, dass sie das Herzinsuffizienzrisiko verringern. Ihre positiven kardiovaskulären Wirkungen sind wahrscheinlich auf die Verringerung atherosklerotischer Ereignisse zurückzuführen.

T2D-Patienten haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von Herzinsuffizienz und atherosklerotischen Erkrankungen. Angesichts der Tatsache, dass SGLT2i und GLP-1RA die kardiovaskulären Ergebnisse über unterschiedliche Ansätze zu reduzieren scheinen, ist die Kombination dieser beiden Wirkstoffe bei der Behandlung von T2D eine attraktive neue Strategie. In diesem Projekt wollen wir GLP-1RA- und SGLT2i-Therapien bei T2D-Patienten ohne Herzinsuffizienz kombinieren und die renalen und kardiovaskulären physiologischen Messungen bei diesen Patienten vergleichen, wie z. B. Nierenfunktion, neurohormonelle Aktivierung, Blutdruck, Arteriensteifheit und systemischer Gefäßwiderstand. Dies könnte zu einem besseren Verständnis der Wirkung der Kombinationstherapie bei T2D führen, zukünftige mechanistische Studien mit Patienten mit Herzinsuffizienz unterstützen und die Entwicklung großer klinischer Studien zu diesem Thema unterstützen.

Studiendesign: Offene, explorative, randomisierte (mit Verschleierung der Randomisierung), mechanistische Pilotstudie mit zwei Gruppen und zwei aufeinanderfolgenden Behandlungen innerhalb jeder Gruppe.

Studienpopulation: Männliche und weibliche Probanden mit T2D, 18 Jahre oder älter, mit eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2, wie im vollständigen Protokoll beschrieben.

Intervention: Die Patienten werden randomisiert einer Ersttherapie mit Empagliflozin 25 mg p.o. täglich oder Liraglutid 1,8 mg s.c. täglich für 6 Wochen zugeteilt. Danach erhalten Patienten in der Empagliflozin-Gruppe zusätzlich 6 Wochen lang täglich 1,8 mg Liraglutid subkutan und Patienten in der Liraglutid-Gruppe zusätzlich 6 Wochen lang täglich 25 mg Empagliflozin p.o. (Kombinationstherapie).

Hauptziel: Vergleich der proximalen tubulären Natriurese (gemessen durch FENa+, fraktionierte Natriumausscheidung) nach 6 Wochen SGLT2i-Monotherapie mit FENa+ nach 6 Wochen Kombinationstherapie (SGLT2i + GLP-1RA) UND Vergleich von FENa+ nach 6 Wochen GLP1-RA Monotherapie vs. FENa+ nach 6 Wochen Kombinationstherapie (GLP-1RA + SGLT2i).

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Patienten besuchen die Ambulanz regelmäßiger als bei der Standardpatientenversorgung – d. h. bei Studieneinschluss und bei jedem Studienbesuch zur klinischen Beurteilung. Blutuntersuchungen für physiologische Untersuchungen, Nierenfunktionstests und kardiovaskuläre Untersuchungen werden wie im Protokoll beschrieben durchgeführt. Einen Tag vor dem Krankenhausbesuch wird 24-Stunden-Urin gesammelt. Es werden keine weiteren invasiven Messungen durchgeführt. Patienten erhalten eine Erstattung aller Reisekosten sowie eine finanzielle Unterstützung für 3 Besuche. Patienten erhalten während dieser Studie keinen Vorrang bei der Behandlung anderer Krankheiten in der Klinik. Für die einzubeziehenden Patienten ergeben sich keine weiteren direkten Vorteile und die Teilnahme erfolgt auf freiwilliger Basis.