Inkretin och behandling med hämning av natrium-glukos-kotransporter-2-kombination Insikter i mekanismer som är inblandade i kronisk hjärtsvikt: "NATRIURETISK" prövning (NATRIURETIC)

Typ 2-diabetes (T2D) är en epidemi som drabbar mer än 350 miljoner människor världen över. Trots användningen av befintliga medicinska terapier fortsätter T2D att orsaka betydande sjuklighet och dödlighet, vilket leder till stora samhälleliga och finansiella kostnader för kanadensare.

Nyare medel som kallas sodium glucose co-transporter-2-hämmare (SGLT2i) har utvecklats för att förbättra glykemisk kontroll och sänka hemoglobin A1c genom att öka glykosurin. SGLT2i minskar även blodtrycket och albuminuri vid T2D - möjligen genom natriures. Viktigt är att en landmärkestudie "EMPA-REG OUTCOME" visade att SGLT2i empagliflozin är det första antihyperglykemiska medlet som minskar risken för dödlighet och hjärtsvikt (HF), och även för att minska risken för progressiv diabetisk nefropati.

Liraglutid, en glukagonliknande peptid-1-receptoragonist (GLP-1RA), är ett subkutant läkemedel som används för att behandla T2D-patienter. Nyligen kunde detta läkemedel också minska kardiovaskulära endpoints i LEADER-studien. Dessutom försvagade liraglutid risken för progressiv albuminuri. GLP-1RA inducerar natriuretiska effekter, men har inte visats minska HF-risken. Deras positiva kardiovaskulära effekter beror troligen på minskning av aterosklerotiska händelser.

T2D-patienter löper hög risk för utveckling av både HF och aterosklerotiska sjukdomar. Med tanke på att SGLT2i och GLP-1RA verkar minska kardiovaskulära utfall via olika tillvägagångssätt, är det en tilltalande ny strategi att kombinera dessa två medel i behandlingen av T2D. I detta projekt syftar vi till att kombinera GLP-1RA- och SGLT2i-terapier hos T2D-patienter utan HF och jämföra njur- och kardiovaskulära fysiologiska mått hos dessa patienter, såsom njurfunktion, neurohormonell aktivering, blodtryck, arteriell stelhet och systemiskt vaskulärt motstånd. Detta skulle kunna ge en bättre förståelse för kombinationsterapins verkan i T2D, stödja framtida mekanistiska prövningar med patienter med HF och ge stöd till utvecklingen av stora kliniska prövningar i detta ämne.

Studiedesign: Open-label, utforskande, randomiserat (med randomiseringsdöljande), pilotmekanistiskt försök, med två grupper och 2 sekventiella behandlingar inom varje grupp.

Studiepopulation: Manliga och kvinnliga försökspersoner med T2D, 18 år eller äldre, med eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2, som beskrivs i det fullständiga protokollet.

Intervention: Patienterna kommer att randomiseras till initial behandling med empagliflozin 25 mg PO dagligen eller liraglutid 1,8 mg subkutant dagligen i 6 veckor. Därefter kommer patienter i empagliflozingruppen också att få liraglutid 1,8 mg subkutant dagligen i ytterligare 6 veckor och patienter i liraglutidgruppen kommer också att få empagliflozin 25 mg PO dagligen i 6 veckor (kombinationsbehandling).

Primärt mål: Jämförelse av proximal tubulär natriures (mätt med FENa+, fraktionerad utsöndring av natrium) efter 6 veckors SGLT2i-monoterapi vs FENa+ efter 6 veckors kombinationsbehandling (SGLT2i + GLP-1RA) OCH jämförelse av FENa+ efter 6 veckors GLP-RA monoterapi vs FENa+ efter 6 veckors kombinationsbehandling (GLP-1RA + SGLT2i).

Arten och omfattningen av belastningen och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelation: Patienter besöker polikliniken på en mer regelbunden basis än vanlig patientvård - det vill säga vid studieinkludering och vid varje studiebesök för klinisk bedömning. Blodarbete för fysiologiska bedömningar, njurfunktionstester och kardiovaskulära bedömningar kommer att inhämtas enligt beskrivning i protokollet. 24 timmars urin samlas in en dag före sjukhusbesöket. Inga andra invasiva mätningar kommer att utföras. Patienterna får ersättning för alla resekostnader och även ett ekonomiskt stöd för 3 besök. Patienter får ingen prioritet vid behandling av andra sjukdomar på kliniken under denna studie. Det finns inga andra direkta fördelar för patienterna att inkluderas och deltagandet är frivilligt.