Inkretiini ja hoito natrium-glukoosi-kotransporter-2-yhdistelmän estämisellä. Näkemyksiä kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan liittyvistä mekanismeista: "NATRIURETIC" -tutkimus (NATRIURETIC)

Tyypin 2 diabetes (T2D) on epidemia, joka vaivaa yli 350 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Huolimatta olemassa olevien lääkehoitojen käytöstä T2D aiheuttaa edelleen merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta, mikä johtaa suuriin yhteiskunnallisiin ja taloudellisiin kustannuksiin kanadalaisille.

Uudempia aineita, joita kutsutaan natriumglukoosin kotransportteri-2:n estäjiksi (SGLT2i), on kehitetty parantamaan glukoositasapainoa ja alentamaan hemoglobiini A1c:tä lisäämällä glykosuriaa. SGLT2i alentaa myös verenpainetta ja albuminuriaa T2D:ssä - mahdollisesti natriureesin kautta. Merkittävä tutkimus "EMPA-REG OUTCOME" osoitti, että SGLT2i-empagliflotsiini on ensimmäinen hyperglykeeminen lääkeaine, joka vähentää kuolleisuutta ja sydämen vajaatoiminnan riskiä ja myös progressiivisen diabeettisen nefropatian riskiä.

Liraglutidi, glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP-1RA), on ihonalainen lääke, jota käytetään T2D-potilaiden hoitoon. Äskettäin tämä lääke pystyi myös vähentämään kardiovaskulaarisia päätepisteitä LEADER-tutkimuksessa. Lisäksi liraglutidi vähensi myös progressiivisen albuminurian riskiä. GLP-1RA:t indusoivat natriureettisia vaikutuksia, mutta niiden ei ole osoitettu vähentävän HF-riskiä. Niiden positiiviset kardiovaskulaariset vaikutukset johtuvat todennäköisesti ateroskleroottisten tapahtumien vähenemisestä.

T2D-potilailla on suuri riski sekä HF:n että ateroskleroottisten sairauksien kehittymiselle. Koska SGLT2i ja GLP-1RA näyttävät vähentävän kardiovaskulaarisia tuloksia eri lähestymistapojen avulla, näiden kahden aineen yhdistäminen T2D:n hoidossa on houkutteleva uusi strategia. Tässä projektissa pyrimme yhdistämään GLP-1RA- ja SGLT2i-hoidot T2D-potilailla, joilla ei ole HF:ää ja vertailla näiden potilaiden munuais- ja kardiovaskulaarisia fysiologisia mittareita, kuten munuaisten toimintaa, neurohormonaalista aktivaatiota, verenpainetta, valtimoiden jäykkyyttä ja systeemistä verisuoniresistanssia. Tämä voisi antaa paremman käsityksen yhdistelmähoidon vaikutuksesta T2D:ssä, tukea tulevia mekanistitutkimuksia HF-potilailla ja tukea laajojen kliinisten tutkimusten kehittämistä tästä aiheesta.

Tutkimussuunnitelma: Avoin, tutkiva, satunnaistettu (satunnaistuksen piilottaminen), pilottimekanistinen koe, jossa kaksi ryhmää ja 2 peräkkäistä hoitoa kussakin ryhmässä.

Tutkimuspopulaatio: Mies- ja naispuoliset T2D-potilaat, 18-vuotiaat tai vanhemmat, eGFR ≥30 ml/min/1,73m2, täydellisessä protokollassa kuvatulla tavalla.

Interventio: Potilaat satunnaistetaan saamaan alkuhoitoa empagliflotsiinilla 25 mg PO vuorokaudessa tai liraglutidilla 1,8 mg subkutaanisesti vuorokaudessa 6 viikon ajan. Sen jälkeen empagliflotsiiniryhmän potilaat saavat myös liraglutidia 1,8 mg subkutaanisesti päivittäin vielä 6 viikon ajan ja liraglutidiryhmän potilaat saavat myös empagliflotsiinia 25 mg PO päivittäin 6 viikon ajan (yhdistelmähoito).

Ensisijainen tavoite: Proksimaalisen tubulaarisen natriureesin vertailu (mitattu FENa+:lla, natriumin fraktioeritys) 6 viikon SGLT2i-monoterapian vs FENa+ 6 viikon yhdistelmähoidon jälkeen (SGLT2i + GLP-1RA) JA FENa+:n vertailu 6 viikon GLP1-RA:n jälkeen monoterapia vs. FENa+ 6 viikon yhdistelmähoidon jälkeen (GLP-1RA + SGLT2i).

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvän taakan ja riskien luonne ja laajuus: Potilaat käyvät poliklinikalla tavallista potilashoitoa säännöllisemmin – eli tutkimukseen osallistumisen yhteydessä ja jokaisella tutkimuskäynnillä kliinistä arviointia varten. Verikokeet fysiologisia arvioita, munuaisten toimintakokeita ja sydän- ja verisuoniarviointia varten otetaan pöytäkirjassa kuvatulla tavalla. 24 tunnin virtsa kerätään päivää ennen sairaalakäyntiä. Muita invasiivisia mittauksia ei suoriteta. Potilaat saavat korvauksen kaikista matkakuluista ja myös rahallisen tuen 3 käynnille. Potilaat eivät saa etusijaa muiden sairauksien hoidossa klinikalla tämän tutkimuksen aikana. Potilaiden mukaan ottamisesta ei ole muita suoria etuja, ja osallistuminen on vapaaehtoista.