Inkretyna i leczenie z hamowaniem skojarzonego kotransportera sodowo-glukozowego-2 Wgląd w mechanizmy zaangażowane w zastoinową niewydolność serca: badanie „NATRIURETIC” (NATRIURETIC)

Cukrzyca typu 2 (T2D) to epidemia, która dotyka ponad 350 milionów ludzi na całym świecie. Pomimo stosowania istniejących terapii medycznych, T2D nadal powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność, co prowadzi do dużych kosztów społecznych i finansowych dla Kanadyjczyków.

Nowsze środki zwane inhibitorami sodowego kotransportera glukozy-2 (SGLT2i) zostały opracowane w celu poprawy kontroli glikemii i obniżenia poziomu hemoglobiny A1c poprzez zwiększenie glikozurii. SGLT2i zmniejszają również ciśnienie krwi i albuminurię w T2D - prawdopodobnie poprzez natriurezę. Co ważne, przełomowe badanie „EMPA-REG OUTCOME” wykazało, że empagliflozyna SGLT2i jest pierwszym środkiem przeciwhiperglikemicznym zmniejszającym ryzyko śmiertelności i niewydolności serca (HF), a także zmniejszającym ryzyko postępującej nefropatii cukrzycowej.

Liraglutyd, agonista receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RA), jest lekiem podskórnym stosowanym w leczeniu pacjentów z T2D. Ostatnio lek ten był również w stanie zredukować sercowo-naczyniowe punkty końcowe w badaniu LEADER. Ponadto liraglutyd zmniejszał również ryzyko postępującej albuminurii. GLP-1RA wywołują efekty natriuretyczne, ale nie wykazano, aby zmniejszały ryzyko HF. Ich pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy jest prawdopodobnie spowodowany zmniejszeniem zdarzeń miażdżycowych.

Pacjenci z T2D są narażeni na wysokie ryzyko rozwoju zarówno HF, jak i chorób miażdżycowych. Biorąc pod uwagę, że SGLT2i i GLP-1RA wydają się zmniejszać skutki sercowo-naczyniowe za pomocą różnych podejść, połączenie tych dwóch czynników w leczeniu T2D jest atrakcyjną nową strategią. W tym projekcie naszym celem jest połączenie terapii GLP-1RA i SGLT2i u pacjentów z T2D bez HF i porównanie parametrów fizjologicznych nerek i układu sercowo-naczyniowego u tych pacjentów, takich jak czynność nerek, aktywacja neurohormonalna, ciśnienie krwi, sztywność tętnic i ogólnoustrojowy opór naczyniowy. Mogłoby to zapewnić lepsze zrozumienie działania terapii skojarzonej w T2D, wesprzeć przyszłe próby mechanistyczne z udziałem pacjentów z HF oraz wesprzeć rozwój dużych badań klinicznych na ten temat.

Projekt badania: Otwarte, eksploracyjne, randomizowane (z ukryciem randomizacji), pilotażowe badanie mechanistyczne, z dwiema grupami i 2 sekwencyjnymi terapiami w każdej grupie.

Populacja badana: mężczyźni i kobiety z cukrzycą typu 2, w wieku 18 lat lub starsi, z eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2, jak opisano w pełnym protokole.

Interwencja: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do początkowej terapii empagliflozyną w dawce 25 mg doustnie na dobę lub liraglutydem w dawce 1,8 mg podskórnie na dobę przez 6 tygodni. Następnie pacjenci z grupy otrzymującej empagliflozynę będą również otrzymywać liraglutyd w dawce 1,8 mg s.c. na dobę przez dodatkowe 6 tygodni, a pacjenci z grupy liraglutydu będą również otrzymywać empagliflozynę w dawce 25 mg doustnie na dobę przez 6 tygodni (terapia skojarzona).

Cel główny: Porównanie natriurezy kanalików proksymalnych (mierzonej za pomocą FENa+, frakcjonowanego wydalania sodu) po 6 tygodniach monoterapii SGLT2i z FENa+ po 6 tygodniach terapii skojarzonej (SGLT2i + GLP-1RA) ORAZ porównanie FENa+ po 6 tygodniach GLP1-RA monoterapia vs FENa+ po 6 tygodniach terapii skojarzonej (GLP-1RA + SGLT2i).

Charakter i zakres obciążenia oraz ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: Pacjenci odwiedzają przychodnię bardziej regularnie niż w przypadku standardowej opieki nad pacjentem – tj. w momencie włączenia do badania i podczas każdej wizyty w celu oceny klinicznej. Badania krwi do oceny fizjologicznej, testów czynności nerek i oceny układu sercowo-naczyniowego zostaną przeprowadzone zgodnie z opisem w protokole. Dobowy mocz zostanie pobrany dzień przed wizytą w szpitalu. Żadne inne inwazyjne pomiary nie zostaną wykonane. Pacjenci otrzymują zwrot kosztów podróży oraz dofinansowanie 3 wizyt. Pacjenci nie mają pierwszeństwa w leczeniu innych chorób w klinice podczas tego badania. Nie ma żadnych innych bezpośrednich korzyści dla pacjentów, które mogłyby zostać uwzględnione, a udział jest dobrowolny.