Incretina e trattamento con l'inibizione della combinazione del cotrasportatore sodio-glucosio-2 Approfondimenti sui meccanismi implicati nell'insufficienza cardiaca congestizia: studio "NATRIURETIC" (NATRIURETIC)

Il diabete di tipo 2 (T2D) è un'epidemia che affligge più di 350 milioni di persone in tutto il mondo. Nonostante l'uso delle terapie mediche esistenti, il diabete di tipo 2 continua a causare morbilità e mortalità significative, portando a grandi costi sociali e finanziari per i canadesi.

Agenti più recenti chiamati inibitori del co-trasportatore di sodio glucosio-2 (SGLT2i) sono stati sviluppati per migliorare il controllo glicemico e abbassare l'emoglobina A1c aumentando la glicosuria. SGLT2i riduce anche la pressione sanguigna e l'albuminuria nel T2D, probabilmente attraverso la natriuresi. È importante sottolineare che uno studio di riferimento "EMPA-REG OUTCOME" ha dimostrato che l'SGLT2i empagliflozin è il primo agente anti-iperglicemico a ridurre il rischio di mortalità e insufficienza cardiaca (HF) e anche a diminuire il rischio di nefropatia diabetica progressiva.

Liraglutide, un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1RA), è un farmaco sottocutaneo, utilizzato per il trattamento dei pazienti con T2D. Recentemente, questo farmaco è stato anche in grado di ridurre gli endpoint cardiovascolari nello studio LEADER. Inoltre, liraglutide ha anche attenuato il rischio di albuminuria progressiva. I GLP-1RA inducono effetti natriuretici, ma non è stato dimostrato che riducano il rischio di scompenso cardiaco. I loro effetti cardiovascolari positivi sono probabilmente dovuti alla riduzione degli eventi aterosclerotici.

I pazienti affetti da T2D sono ad alto rischio di sviluppare sia l'insufficienza cardiaca che le malattie aterosclerotiche. Dato che SGLT2i e GLP-1RA sembrano ridurre gli esiti cardiovascolari attraverso approcci diversi, la combinazione di questi due agenti nel trattamento del T2D è una nuova interessante strategia. In questo progetto, miriamo a combinare le terapie GLP-1RA e SGLT2i nei pazienti T2D senza SC e confrontare le misure fisiologiche renali e cardiovascolari in questi pazienti, come la funzione renale, l'attivazione neuroormonale, la pressione sanguigna, la rigidità arteriosa e la resistenza vascolare sistemica. Ciò potrebbe fornire una migliore comprensione dell'azione della terapia di combinazione nel T2D, supportare futuri studi meccanicistici con pazienti con scompenso cardiaco e supportare lo sviluppo di ampi studi clinici su questo argomento.

Disegno dello studio: trial meccanicistico in aperto, esplorativo, randomizzato (con occultamento della randomizzazione), con due gruppi e 2 trattamenti sequenziali all'interno di ciascun gruppo.

Popolazione in studio: soggetti di sesso maschile e femminile con diabete di tipo 2, di età pari o superiore a 18 anni, con eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2, come descritto nel protocollo completo.

Intervento: i pazienti saranno randomizzati alla terapia iniziale con empagliflozin 25 mg PO al giorno o liraglutide 1,8 mg SC al giorno, per 6 settimane. Successivamente, i pazienti nel gruppo empagliflozin riceveranno anche liraglutide 1,8 mg SC al giorno per ulteriori 6 settimane e i pazienti nel gruppo liraglutide riceveranno anche empagliflozin 25 mg PO al giorno per 6 settimane (terapia di combinazione).

Obiettivo primario: confronto della natriuresi tubulare prossimale (misurata da FENa+, escrezione frazionata di sodio) dopo 6 settimane di SGLT2i in monoterapia rispetto a FENa+ dopo 6 settimane di terapia di associazione (SGLT2i + GLP-1RA) E confronto di FENa+ dopo 6 settimane di GLP1-RA monoterapia rispetto a FENa+ dopo 6 settimane di terapia di combinazione (GLP-1RA + SGLT2i).

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela con il gruppo: i pazienti visitano la clinica ambulatoriale su base più regolare rispetto all'assistenza standard del paziente, ad esempio all'inclusione nello studio e ad ogni visita dello studio per la valutazione clinica. Saranno ottenuti esami del sangue per valutazioni fisiologiche, test di funzionalità renale e valutazioni cardiovascolari come descritto nel protocollo. L'urina delle 24 ore verrà raccolta un giorno prima della visita in ospedale. Non verranno eseguite altre misurazioni invasive. I pazienti ricevono il rimborso di tutte le spese di viaggio e anche un aiuto economico per 3 visite. I pazienti non ricevono alcuna priorità nel trattamento di altre malattie nella clinica durante questo studio. Non ci sono altri benefici diretti per i pazienti da includere e la partecipazione è su base volontaria.