Inkretin og behandling med hemming av natrium-glukose cotransporter-2-kombinasjon Innsikt i mekanismer implisert i kongestiv hjertesvikt: "NATRIURETIC"-forsøk (NATRIURETIC)

Type 2 diabetes (T2D) er en epidemi som rammer mer enn 350 millioner mennesker over hele verden. Til tross for bruk av eksisterende medisinske terapier, fortsetter T2D å forårsake betydelig sykelighet og dødelighet, noe som fører til store samfunnsmessige og økonomiske kostnader for kanadiere.

Nyere midler kalt natriumglukose co-transporter-2-hemmere (SGLT2i) er utviklet for å forbedre glykemisk kontroll og senke hemoglobin A1c ved å øke glykosuri. SGLT2i reduserer også blodtrykk og albuminuri ved T2D – muligens gjennom natriurese. Viktigere, en landemerkeforsøk "EMPA-REG OUTCOME" viste at SGLT2i empagliflozin er det første antihyperglykemiske midlet som reduserer risikoen for dødelighet og hjertesvikt (HF), og også reduserer risikoen for progressiv diabetisk nefropati.

Liraglutid, en glukagonlignende peptid-1-reseptoragonist (GLP-1RA), er et subkutant medikament som brukes til å behandle T2D-pasienter. Nylig var dette stoffet også i stand til å redusere kardiovaskulære endepunkter i LEADER-studien. Videre reduserte liraglutid også risikoen for progressiv albuminuri. GLP-1RA induserer natriuretiske effekter, men har ikke vist seg å redusere HF-risiko. Deres positive kardiovaskulære effekter skyldes sannsynligvis reduksjon i aterosklerotiske hendelser.

T2D-pasienter har høy risiko for utvikling av både HF og aterosklerotiske sykdommer. Gitt at SGLT2i og GLP-1RA ser ut til å redusere kardiovaskulære utfall via forskjellige tilnærminger, er det en tiltalende ny strategi å kombinere disse to midlene i behandlingen av T2D. I dette prosjektet har vi som mål å kombinere GLP-1RA og SGLT2i terapier hos T2D pasienter uten HF og sammenligne nyre- og kardiovaskulære fysiologiske mål hos disse pasientene, som nyrefunksjon, nevrohormonell aktivering, blodtrykk, arteriell stivhet og systemisk vaskulær motstand. Dette kan gi en bedre forståelse av virkningen av kombinasjonsterapien i T2D, støtte fremtidige mekanistiske forsøk med pasienter med HF, og gi støtte til utviklingen av store kliniske studier på dette temaet.

Studiedesign: Open-label, utforskende, randomisert (med randomiseringsskjul), pilotmekanistisk forsøk, med to grupper og 2 sekvensielle behandlinger innenfor hver gruppe.

Studiepopulasjon: Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner med T2D, 18 år eller eldre, med eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2, som beskrevet i den fullstendige protokollen.

Intervensjon: Pasienter vil randomiseres til initial behandling med empagliflozin 25 mg PO daglig eller liraglutid 1,8 mg subkutant daglig i 6 uker. Etter det vil pasienter i empagliflozin-gruppen også få liraglutid 1,8 mg SC daglig i ytterligere 6 uker og pasienter i liraglutidgruppen vil også få empagliflozin 25 mg PO daglig i 6 uker (kombinasjonsbehandling).

Primært mål: Sammenligning av proksimal tubulær natriurese (målt ved FENa+, fraksjonert utskillelse av natrium) etter 6 uker med SGLT2i monoterapi vs FENa+ etter 6 ukers kombinasjonsbehandling (SGLT2i + GLP-1RA) OG sammenligning av FENa+ etter 16 uker med GLP monoterapi vs FENa+ etter 6 ukers kombinasjonsbehandling (GLP-1RA + SGLT2i).

Arten og omfanget av belastningen og risikoene knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Pasienter besøker poliklinikken mer regelmessig enn vanlig pasientbehandling - dvs. ved studieinkludering og ved hvert studiebesøk for klinisk vurdering. Blodarbeid for fysiologiske vurderinger, nyrefunksjonsprøver og kardiovaskulære vurderinger vil bli innhentet som beskrevet i protokollen. 24 timers urin vil bli samlet én dag før sykehusbesøket. Ingen andre invasive målinger vil bli utført. Pasienter får refundert alle reisekostnader og også et økonomisk hjelpemiddel for 3 besøk. Pasienter får ingen prioritet i behandling av andre sykdommer i klinikken under denne studien. Det er ingen andre direkte fordeler for pasientene å inkluderes og deltakelse er på frivillig basis.