Incretine en behandeling met remming van natrium-glucose-cotransporter-2-combinatie Inzichten in mechanismen die betrokken zijn bij congestief hartfalen: "NATRIURETIC"-onderzoek (NATRIURETIC)

Diabetes type 2 (T2D) is een epidemie die wereldwijd meer dan 350 miljoen mensen treft. Ondanks het gebruik van bestaande medische therapieën, blijft T2D aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit veroorzaken, wat leidt tot grote maatschappelijke en financiële kosten voor Canadezen.

Nieuwere middelen, natriumglucose-co-transporter-2-remmers (SGLT2i) genoemd, zijn ontwikkeld om de glykemische controle te verbeteren en hemoglobine A1c te verlagen door de glycosurie te verhogen. SGLT2i verlaagt ook de bloeddruk en albuminurie bij T2D - mogelijk door natriurese. Belangrijk is dat een baanbrekend onderzoek "EMPA-REG OUTCOME" aantoonde dat de SGLT2i-empagliflozine het eerste anti-hyperglycemische middel is dat het risico op mortaliteit en hartfalen (HF) vermindert, en ook het risico op progressieve diabetische nefropathie vermindert.

Liraglutide, een glucagon-achtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1RA), is een subcutaan geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van T2D-patiënten. Onlangs kon dit medicijn ook cardiovasculaire eindpunten verlagen in de LEADER-studie. Bovendien verminderde liraglutide ook het risico op progressieve albuminurie. GLP-1RA's induceren natriuretische effecten, maar het is niet aangetoond dat ze het HF-risico verminderen. Hun positieve cardiovasculaire effecten zijn waarschijnlijk te danken aan de vermindering van atherosclerotische gebeurtenissen.

T2D-patiënten lopen een hoog risico op de ontwikkeling van zowel HF als atherosclerotische aandoeningen. Aangezien SGLT2i en GLP-1RA via verschillende benaderingen de cardiovasculaire uitkomsten lijken te verminderen, is het combineren van deze twee middelen bij de behandeling van T2D een aantrekkelijke nieuwe strategie. In dit project streven we ernaar GLP-1RA- en SGLT2i-therapieën te combineren bij T2D-patiënten zonder HF en nier- en cardiovasculaire fysiologische metingen bij deze patiënten te vergelijken, zoals nierfunctie, neurohormonale activatie, bloeddruk, arteriële stijfheid en systemische vasculaire weerstand. Dit zou een beter begrip kunnen geven van de werking van de combinatietherapie bij T2D, toekomstige mechanistische trials met patiënten met HF kunnen ondersteunen en de ontwikkeling van grote klinische trials over dit onderwerp kunnen ondersteunen.

Onderzoeksopzet: Open-label, verkennend, gerandomiseerd (met verhulling van randomisatie), mechanistische pilootstudie, met twee groepen en 2 opeenvolgende behandelingen binnen elke groep.

Studiepopulatie: mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met T2D, 18 jaar of ouder, met eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2, zoals beschreven in het volledige protocol.

Interventie: Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar initiële therapie met empagliflozine 25 mg oraal dagelijks of liraglutide 1,8 mg subcutaan dagelijks gedurende 6 weken. Daarna krijgen patiënten in de empagliflozinegroep ook dagelijks 1,8 mg liraglutide s.c. gedurende nog eens 6 weken en patiënten in de liraglutidegroep krijgen ook dagelijks 25 mg empagliflozine oraal gedurende 6 weken (combinatietherapie).

Primaire doelstelling: vergelijking van proximale tubulaire natriurese (gemeten door FENa+, fractionele excretie van natrium) na 6 weken SGLT2i monotherapie versus FENa+ na 6 weken combinatietherapie (SGLT2i + GLP-1RA) EN vergelijking van FENa+ na 6 weken GLP1-RA monotherapie versus FENa+ na 6 weken combinatietherapie (GLP-1RA + SGLT2i).

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgerelateerdheid: Patiënten bezoeken de polikliniek vaker dan standaard patiëntenzorg - d.w.z. bij opname in het onderzoek en bij elk studiebezoek voor klinische beoordeling. Bloedonderzoek voor fysiologische beoordelingen, nierfunctietesten en cardiovasculaire beoordelingen zal worden verkregen zoals beschreven in het protocol. Een dag voor het ziekenhuisbezoek wordt 24-uurs urine verzameld. Er worden geen andere invasieve metingen uitgevoerd. Patiënten krijgen restitutie van alle reiskosten en ook een financiële tegemoetkoming voor 3 bezoeken. Patiënten krijgen tijdens deze studie geen voorrang bij de behandeling van andere ziekten in de kliniek. Er zijn geen andere directe voordelen voor de patiënten die moeten worden opgenomen en deelname is op vrijwillige basis.