Inkretin og behandling med hæmning af natrium-glucose cotransporter-2-kombination Indsigt i mekanismer impliceret i kongestiv hjertesvigt: "NATRIURETISK" forsøg (NATRIURETIC)

Type 2-diabetes (T2D) er en epidemi, der rammer mere end 350 millioner mennesker verden over. På trods af brugen af ​​eksisterende medicinske terapier, fortsætter T2D med at forårsage betydelig sygelighed og dødelighed, hvilket fører til store samfundsmæssige og økonomiske omkostninger for canadierne.

Nyere midler kaldet natriumglucose co-transporter-2-hæmmere (SGLT2i) er blevet udviklet til at forbedre glykæmisk kontrol og sænke hæmoglobin A1c ved at øge glykosuri. SGLT2i reducerer også blodtryk og albuminuri ved T2D - muligvis gennem natriurese. Det er vigtigt, at et skelsættende forsøg "EMPA-REG OUTCOME" viste, at SGLT2i empagliflozin er det første antihyperglykæmiske middel til at reducere risikoen for dødelighed og hjertesvigt (HF) og også til at mindske risikoen for progressiv diabetisk nefropati.

Liraglutid, en glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1RA), er et subkutant lægemiddel, der anvendes til behandling af T2D-patienter. For nylig var dette lægemiddel også i stand til at reducere kardiovaskulære endepunkter i LEADER-forsøget. Desuden svækkede liraglutid også risikoen for progressiv albuminuri. GLP-1RA'er inducerer natriuretiske effekter, men har ikke vist sig at reducere HF-risiko. Deres positive kardiovaskulære virkninger skyldes sandsynligvis reduktion i aterosklerotiske hændelser.

T2D-patienter har høj risiko for udvikling af både HF og aterosklerotiske sygdomme. I betragtning af at SGLT2i og GLP-1RA ser ud til at reducere kardiovaskulære udfald via forskellige tilgange, er det en tiltalende ny strategi at kombinere disse to midler i behandlingen af ​​T2D. I dette projekt sigter vi mod at kombinere GLP-1RA og SGLT2i behandlinger hos T2D patienter uden HF og sammenligne nyre- og kardiovaskulære fysiologiske mål hos disse patienter, såsom nyrefunktion, neurohormonal aktivering, blodtryk, arteriel stivhed og systemisk vaskulær modstand. Dette kunne give en bedre forståelse af virkningen af ​​kombinationsterapien i T2D, understøtte fremtidige mekanistiske forsøg med patienter med HF og give støtte til udviklingen af ​​store kliniske forsøg om dette emne.

Undersøgelsesdesign: Åbent, eksplorativt, randomiseret (med randomiseringsskjul), pilotmekanistisk forsøg med to grupper og 2 sekventielle behandlinger inden for hver gruppe.

Undersøgelsespopulation: Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med T2D, 18 år eller ældre, med eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2, som beskrevet i den fulde protokol.

Intervention: Patienter vil blive randomiseret til initial behandling med empagliflozin 25 mg PO daglig eller liraglutid 1,8 mg subkutant dagligt i 6 uger. Derefter vil patienter i empagliflozingruppen også modtage liraglutid 1,8 mg SC dagligt i yderligere 6 uger, og patienter i liraglutidgruppen vil også modtage empagliflozin 25 mg PO dagligt i 6 uger (kombinationsbehandling).

Primært mål: Sammenligning af proksimal tubulær natriurese (målt ved FENa+, fraktioneret udskillelse af natrium) efter 6 ugers SGLT2i monoterapi vs FENa+ efter 6 ugers kombinationsbehandling (SGLT2i + GLP-1RA) OG sammenligning af FENa+ efter 16 ugers GLP monoterapi vs FENa+ efter 6 ugers kombinationsbehandling (GLP-1RA + SGLT2i).

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, udbytte og gruppetilhørsforhold: Patienter besøger ambulatoriet mere regelmæssigt end almindelig patientbehandling - det vil sige ved studieinklusion og ved hvert studiebesøg til klinisk vurdering. Blodprøver til fysiologiske vurderinger, nyrefunktionstests og kardiovaskulære vurderinger vil blive indhentet som beskrevet i protokollen. 24 timers urin vil blive opsamlet en dag før hospitalsbesøget. Ingen andre invasive målinger vil blive udført. Patienterne får refusion af alle rejseudgifter og desuden en økonomisk støtte til 3 besøg. Patienter får ingen prioritet i behandling af andre sygdomme i klinikken under denne undersøgelse. Der er ingen andre direkte fordele for patienterne at blive inkluderet, og deltagelse er frivillig.