Incretina y tratamiento con inhibición de la combinación de cotransportador de sodio-glucosa 2 Información sobre los mecanismos implicados en la insuficiencia cardíaca congestiva: ensayo "NATRIURETIC" (NATRIURETIC)

La diabetes tipo 2 (T2D) es una epidemia que afecta a más de 350 millones de personas en todo el mundo. A pesar del uso de las terapias médicas existentes, la DT2 continúa causando una morbilidad y mortalidad significativas, lo que genera grandes costos sociales y financieros para los canadienses.

Se han desarrollado agentes más nuevos llamados inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT2i) para mejorar el control glucémico y reducir la hemoglobina A1c al aumentar la glucosuria. SGLT2i también reduce la presión arterial y la albuminuria en T2D, posiblemente a través de natriuresis. Es importante destacar que un ensayo histórico "EMPA-REG OUTCOME" demostró que la empagliflozina SGLT2i es el primer agente antihiperglucémico que reduce la mortalidad y el riesgo de insuficiencia cardíaca (IC), y también disminuye el riesgo de nefropatía diabética progresiva.

La liraglutida, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1RA), es un fármaco subcutáneo que se utiliza para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Recientemente, este fármaco también pudo reducir los criterios de valoración cardiovasculares en el ensayo LEADER. Además, la liraglutida también atenuó el riesgo de albuminuria progresiva. Los GLP-1RA inducen efectos natriuréticos, pero no se ha demostrado que reduzcan el riesgo de IC. Sus efectos cardiovasculares positivos probablemente se deban a la reducción de los eventos ateroscleróticos.

Los pacientes con DT2 tienen un alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca y enfermedades ateroscleróticas. Dado que SGLT2i y GLP-1RA parecen reducir los resultados cardiovasculares a través de diferentes enfoques, la combinación de estos dos agentes en el tratamiento de la DM2 es una estrategia nueva y atractiva. En este proyecto, nuestro objetivo es combinar las terapias GLP-1RA y SGLT2i en pacientes con diabetes tipo 2 sin insuficiencia cardíaca y comparar las medidas fisiológicas renales y cardiovasculares en estos pacientes, como la función renal, la activación neurohormonal, la presión arterial, la rigidez arterial y la resistencia vascular sistémica. Esto podría dar una mejor comprensión sobre la acción de la terapia de combinación en DT2, respaldar futuros ensayos de mecanismos con pacientes con insuficiencia cardíaca y respaldar el desarrollo de grandes ensayos clínicos sobre este tema.

Diseño del estudio: abierto, exploratorio, aleatorizado (con ocultamiento de la aleatorización), ensayo mecánico piloto, con dos grupos y 2 tratamientos secuenciales dentro de cada grupo.

Población de estudio: Sujetos masculinos y femeninos con DT2, de 18 años o más, con eGFR ≥30 mL/min/1.73m2, como se describe en el protocolo completo.

Intervención: Los pacientes serán asignados al azar a la terapia inicial con 25 mg de empagliflozina por vía oral al día o 1,8 mg de liraglutida SC al día, durante 6 semanas. Después de eso, los pacientes del grupo de empagliflozina también recibirán 1,8 mg de liraglutida SC al día durante 6 semanas adicionales y los pacientes del grupo de liraglutida también recibirán 25 mg de empagliflozina por vía oral al día durante 6 semanas (terapia combinada).

Objetivo principal: Comparación de la natriuresis tubular proximal (medida por FENa+, excreción fraccional de sodio) después de 6 semanas de monoterapia con SGLT2i frente a FENa+ después de 6 semanas de tratamiento combinado (SGLT2i + GLP-1RA) Y comparación de FENa+ después de 6 semanas de GLP1-RA monoterapia vs FENa+ tras 6 semanas de tratamiento combinado (GLP-1RA + SGLT2i).

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: Los pacientes visitan la clínica ambulatoria con más frecuencia que la atención estándar del paciente, es decir, al momento de la inclusión en el estudio y en cada visita del estudio para la evaluación clínica. Se obtendrán análisis de sangre para evaluaciones fisiológicas, pruebas de función renal y evaluaciones cardiovasculares como se describe en el protocolo. La orina de 24 horas se recolectará un día antes de la visita al hospital. No se ejecutarán otras mediciones invasivas. Los pacientes reciben la restitución de todos los gastos de viaje y también una ayuda financiera para 3 visitas. Los pacientes no reciben prioridad en el tratamiento de otras enfermedades en la clínica durante este estudio. No existen otros beneficios directos para los pacientes a ser incluidos y la participación es voluntaria.