インクレチンとナトリウム-グルコース共輸送体-2の併用阻害による治療、うっ血性心不全に関与するメカニズムへの洞察：「ナトリウム利尿薬」試験 (NATRIURETIC)

2 型糖尿病 (T2D) は、世界中で 3 億 5,000 万人以上が罹患している流行病です。 既存の医療療法の使用にもかかわらず、T2D は依然として重大な罹患率と死亡率を引き起こしており、カナダ国民に多大な社会的および経済的コストをもたらしています。

ナトリウム グルコース共輸送体 2 阻害剤 (SGLT2i) と呼ばれる新しい薬剤は、血糖を増加させることで血糖コントロールを改善し、ヘモグロビン A1c を低下させるために開発されました。 SGLT2i は、おそらくナトリウム利尿を通じて、T2D における血圧とアルブミン尿も低下させます。 重要なことに、画期的な試験「EMPA-REG OUTCOME」では、SGLT2i エンパグリフロジンが、死亡率と心不全（HF）のリスクを軽減し、さらに進行性の糖尿病性腎症のリスクも軽減する初の抗高血糖薬であることが実証されました。

グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト (GLP-1RA) であるリラグルチドは、T2D 患者の治療に使用される皮下薬です。 最近、この薬剤は LEADER 試験において心血管エンドポイントを低下させることもできました。 さらに、リラグルチドは進行性アルブミン尿のリスクも軽減しました。 GLP-1RA はナトリウム利尿効果を誘発しますが、心不全のリスクを軽減することは示されていません。 それらの心血管へのプラスの効果は、おそらくアテローム性動脈硬化症の現象の減少によるものです。

T2D 患者は、HF 疾患とアテローム性動脈硬化性疾患の両方を発症するリスクが高くなります。 SGLT2i と GLP-1RA が異なるアプローチによって心血管疾患の転帰を軽減すると思われることを考えると、T2D の治療においてこれら 2 つの薬剤を組み合わせるのは魅力的な新しい戦略です。 このプロジェクトでは、心不全を伴わないT2D患者においてGLP-1RA療法とSGLT2i療法を併用し、これらの患者における腎機能、神経ホルモン活性化、血圧、動脈硬化、全身血管抵抗などの腎臓および心血管の生理学的測定値を比較することを目的としています。 これにより、T2D における併用療法の作用についての理解を深めることができ、心不全患者を対象とした今後のメカニズム治験を支援し、このテーマに関する大規模な臨床試験の開発を支援できる可能性があります。

研究デザイン: 非盲検、探索的、ランダム化 (ランダム化隠蔽あり)、パイロットメカニズム試験、2 つのグループと各グループ内の 2 つの連続治療。

研究対象集団：18歳以上のT2Dの男性および女性被験者、eGFR ≥30 mL/min/1.73m2、 完全なプロトコルに記載されているとおりです。

介入: 患者は、エンパグリフロジン 25mg を毎日経口投与するか、リラグルチド 1.8mg を毎日 6 週間皮下投与する初期治療にランダムに割り当てられます。 その後、エンパグリフロジン群の患者にはさらに6週間毎日リラグルチド1.8mgを皮下投与し、リラグルチド群の患者にはエンパグリフロジン25mgを毎日6週間経口投与する（併用療法）。

主な目的：6週間のSGLT2i単独療法後の近位尿細管ナトリウム利尿（FENa+、ナトリウムの部分排泄によって測定）と6週間の併用療法（SGLT2i + GLP-1RA）後のFENa+の比較、および6週間のGLP1-RA後のFENa+の比較併用療法 (GLP-1RA + SGLT2i) の 6 週間後の単独療法と FENa+ の比較。

参加、利益、およびグループの関連性に関連する負担とリスクの性質と程度: 患者は、標準的な患者ケアよりも定期的に外来診療所を訪れます。つまり、研究への参加時および臨床評価のための各研究訪問時です。 生理学的評価、腎機能検査、心血管評価のための血液検査は、プロトコールに記載されているとおりに行われます。 来院の前日に24時間尿を採取します。 他の侵襲的な測定は実行されません。 患者はすべての旅費の払い戻しと、3 回の通院に対する経済援助を受けます。 この研究中、患者は診療所で他の疾患の治療を優先されません。 参加することで患者にとって他に直接的な利益はなく、参加は任意に基づいて行われます。