Sécurité et faisabilité de la thérapie DSR chez les patients en insuffisance cardiaque avec congestion persistante (SAHARA)

L'essai de faisabilité consistera en une étude randomisée de 24 sujets chez des insuffisants cardiaques en surcharge volumique recevant une dose élevée de diurétiques de l'anse. Les sujets donnant leur consentement pour participer à l'essai clinique seront sélectionnés pour leur éligibilité. Une fois l'éligibilité confirmée, ils seront implantés avec l'alfapump® et un port de perfusion péritonéale standard. Après l'implantation, le sujet subira un défi diurétique de 40 mg de furosémide IV (ou 1 mg de bumétanide IV) avec une collecte d'échantillons biologiques chronométrée. Au début de la période de traitement de l'étude, le traitement par diurétiques de l'anse sera arrêté. Les sujets seront randomisés de manière non aveugle dans l'un des deux groupes :

• Groupe 1 (N = 12) - traitement avec une dose standard d'inhibiteur du SGLT2, associé à un traitement DSR (utilisation PRN de diurétiques de l'anse)
• Groupe 2 (N = 12) - traitement avec traitement DSR (utilisation PRN de diurétiques de l'anse) Les sujets inscrits dans les deux groupes subiront au moins deux semaines de traitement intensif alfapump® DSR (Phase 1) suivi d'une période d'entretien et de suivi de 16 semaines (Phase 2).

Au cours de la phase 1 (il peut s'agir d'un patient hospitalisé ou d'un patient ambulatoire, selon la norme locale des pratiques de soins), le traitement DSR sera effectué à l'hôpital pour chaque sujet, le schéma thérapeutique de base étant 1L de dextrose à 10 % ( infusat DSR) avec un temps de séjour de deux heures. Au cours de cette période de phase 1, il y aura 2 intensités de traitement successives : Phase 1a) Réduction active du poids et Phase 1b) Stabilisation du poids. La phase de réduction de poids active (phase 1a) commencera par 3 visites quotidiennes consécutives de traitement DSR chez tous les sujets. Trois visites quotidiennes consécutives sont nécessaires pour déterminer la fréquence et la dose du traitement DSR ultérieur. Avant chaque traitement DSR prévu, le sujet est évalué (poids, signes vitaux et examen physique) et une analyse de sang est effectuée. En attendant cette évaluation, le prochain traitement DSR peut être suspendu, réduit (titrage à la baisse) ou augmenté (titrage à la hausse) en fonction des directives de titrage proposées et à la discrétion du médecin de l'étude. Ces directives de titration diffèrent selon la (les) phase(s) de (sous-)traitement(s).

Avant la fin des 2 semaines intensives (phase 1), de nombreux sujets peuvent devenir déjà euvolémiques et peuvent passer de la phase de perte de poids active (1a) à la phase de stabilisation du poids (1b). La transition vers la phase 1b est basée soit sur la résolution des signes et symptômes de surcharge volémique et sur l'avis du médecin d'euvolémie, soit sur l'aggravation de la créatinine de 0,5 mg/dL ou 1,5 x la créatinine sérique de base du sujet. Le dosage de DSR emploiera des étapes identiques comme avant, mais les directives de titration sont adaptées afin de stabiliser le poids en phase 1b (plutôt que de continuer à perdre du poids).

Après 2 semaines de DSR (fin de phase 1), l'état du sujet sera évalué via un challenge diurétique avant d'entrer dans la phase 2 de maintenance de l'étude. La transition vers la phase 2 est recommandée si tous les critères suivants sont remplis

• L'euvolémie clinique est atteinte (évaluation clinique par l'investigateur) ;
• La réponse diurétique pendant la provocation diurétique est > 200 mmol de Na ou une augmentation de 50 % ou une augmentation de 50 mmol de Na par rapport au départ
• Un dosage DSR stable a été atteint. Si ces critères ne sont pas remplis, il est recommandé d'utiliser une deuxième période de phase 1 de 2 semaines. Pour assurer la facilité d'inscription et le respect du protocole, il s'agit d'une recommandation plutôt que d'un mandat de protocole. Jusqu'à trois périodes de phase 1 de 2 semaines (6 semaines au total) sont autorisées par protocole.

Au cours de la phase 2, tous les sujets recevront DSR en utilisant 1L de D10 lors d'une séance de traitement d'entretien mensuel. Dans le cas où un sujet présente un gain de poids supérieur à 2,5 kg ou 50 % du poids à la fin de la phase 1, des diurétiques de l'anse (bumétanide, choisi pour sa courte demi-vie, minimisant ainsi le temps d'exposition quotidienne du rein aux diurétiques de l'anse ) peut être démarré à l'aide d'un schéma posologique proposé. La phase d'entretien durera 4 mois après que le sujet ait commencé cette phase 2. La durée maximale totale de l'étude (dépistage jusqu'à la fin de la phase 2) pour chaque sujet sera de 6,5 mois. Pendant la période de maintenance, les sujets seront suivis chaque semaine (visite à l'hôpital ou appel téléphonique). Les sujets qui rechutent dans l'état de congestion subiront un traitement DSR actif supplémentaire à la dose et à la fréquence jugées nécessaires en fonction de leurs besoins cliniques par le médecin traitant, jusqu'à ce que l'état décongestionné soit à nouveau atteint. Dans le cas où un sujet présente des symptômes répétés de surcharge volémique ou de décongestion, ce qui nécessiterait une répétition du traitement de phase I, cela ne prolongera pas la durée initiale de 4 mois de la phase 2. La décongestion récurrente devra être signalée comme (S)AE et sera suivi jusqu'à sa résolution. À la fin de la phase 2, chaque sujet subit un défi diurétique pour évaluer la réponse diurétique.

A l'issue de la phase 2, les sujets peuvent choisir de conserver le système alfapump® DSR implanté, en accord avec l'investigateur. Après avoir donné leur consentement, les sujets peuvent participer à un suivi prolongé avec ou sans traitements DSR jusqu'à la fin du cycle de vie du système alfapump® DSR (maximum prévu de 2 ans). Dans les autres indications (hors DSR) où l'alfapump® est implanté, un cycle de vie moyen de la pompe de 10 mois est observé. Pendant la période de suivi prolongée, aucun remplacement de l'alfapump®, du port d'accès péritonéal ou des cathéters alfapump ne sera effectué.

L'objectif du suivi prolongé est de collecter des données de sécurité à plus long terme. Pour les sujets pour lesquels la thérapie DSR semble offrir un bénéfice, l'investigateur peut choisir de proposer la poursuite mensuelle du traitement DSR à sa discrétion, en étroite collaboration avec l'équipe scientifique de gestion de l'étude. Les sujets participant à ce suivi prolongé seront invités à effectuer un challenge diurétique supplémentaire tous les 3 mois pendant le FU prolongé pour évaluer leur réponse diurétique.

Les sujets ne participant pas à l'extension d'étude proposée ainsi que les sujets qui ont choisi de se faire explanter l'alfapump® à la fin de la phase 2, se verront proposer de participer à un suivi prolongé minimal pour permettre à l'investigateur de les contacter mensuellement pour recueillir des informations uniquement à la reprise du diurétique de l'anse et dose après la fin de l'étude (avec un maximum de 1 an après la fin de la période de traitement de phase 2).