Seguridad y viabilidad de la terapia DSR en pacientes con insuficiencia cardíaca con congestión persistente (SAHARA)

El ensayo de viabilidad consistirá en un estudio aleatorizado de 24 sujetos en pacientes con insuficiencia cardíaca con sobrecarga de volumen que reciben dosis altas de diuréticos de asa. Los sujetos que den su consentimiento para participar en el ensayo clínico serán evaluados para determinar su elegibilidad. Una vez que se confirme la elegibilidad, se les implantará alfapump® y un puerto de infusión peritoneal estándar. Después del implante, el sujeto se someterá a una provocación diurética con 40 mg IV de furosemida (o 1 mg IV de bumetanida) con recolección de muestras biológicas programadas. Al comienzo del período de tratamiento del estudio, se interrumpirá el tratamiento con diuréticos de asa. Los sujetos serán asignados al azar de forma no cegada en uno de dos grupos:

• Grupo 1 (N= 12) - tratamiento con una dosis estándar de inhibidor de SGLT2, combinado con tratamiento DSR (uso PRN de diuréticos de asa)
• Grupo 2 (N= 12) - tratamiento con tratamiento DSR (PRN uso de diuréticos de asa) Los sujetos inscritos en ambos grupos se someterán al menos a dos semanas de tratamiento intensivo alfapump® DSR (Fase 1) seguido de un período de mantenimiento y seguimiento de 16 semanas (Fase 2).

Durante la Fase 1 (que puede ser un entorno para pacientes hospitalizados o ambulatorios, según el estándar local de las prácticas de atención), el tratamiento DSR se realizará en el hospital para cada sujeto con el régimen de tratamiento de referencia de 1 litro de dextrosa al 10 % ( infusión DSR) con un tiempo de permanencia de dos horas. Durante este período de fase 1, habrá 2 intensidades de tratamiento posteriores: Fase 1a) Reducción de peso activa y Fase 1b) Estabilización de peso. La fase de reducción de peso activa (fase 1a) comenzará con 3 visitas diarias consecutivas de tratamiento DSR en todos los sujetos. Se requieren tres visitas diarias consecutivas para determinar la frecuencia y la dosis del tratamiento DSR subsiguiente. Antes de cada tratamiento DSR planificado, se evalúa al sujeto (peso, signos vitales y examen físico) y se realiza un análisis de sangre. En espera de esta evaluación, el próximo tratamiento DSR puede suspenderse, reducirse (titularse a la baja) o escalarse (titularse al alza) en función de las pautas de titulación propuestas y según el criterio del médico del estudio. Estas pautas de titulación difieren según la(s) fase(s) de (sub)tratamiento.

Antes del final de las 2 semanas intensivas (fase 1), muchos sujetos pueden volverse ya euvolémicos y pueden pasar de la fase de pérdida de peso activa (1a) a la fase de dosificación de estabilización de peso (1b). La transición a la fase 1b se basa en la resolución de los signos y síntomas de sobrecarga de volumen y la opinión del médico de euvolemia o en el empeoramiento de la creatinina en 0,5 mg/dl o 1,5 veces la creatinina sérica inicial del sujeto. La dosificación de DSR empleará pasos idénticos a los anteriores, pero las pautas de titulación se adaptarán para estabilizar el peso en la fase 1b (en lugar de continuar perdiendo peso).

Después de 2 semanas de DSR (final de la fase 1), la condición del sujeto se evaluará a través de un desafío con diuréticos antes de ingresar a la fase de mantenimiento de la Fase 2 del estudio. Se recomienda la transición a la Fase 2 si se cumplen todos los siguientes criterios

• Se logra la euvolemia clínica (evaluación clínica por el investigador);
• La respuesta diurética durante la provocación con diuréticos es >200 mmol Na o un aumento del 50 % o un aumento de 50 mmol Na desde el inicio
• Se logró una dosificación DSR estable. Si no se cumplen estos criterios, se recomienda utilizar un segundo período de Fase 1 de 2 semanas. Para garantizar la facilidad de inscripción y el cumplimiento del protocolo, esta es una recomendación en lugar de un mandato del protocolo. Se permiten hasta tres períodos de Fase 1 de 2 semanas (6 semanas en total) por protocolo.

Durante la fase 2, todos los sujetos recibirán DSR usando 1 L de D10 en una sesión de tratamiento de mantenimiento mensual. En caso de que un sujeto muestre un aumento de peso superior a 2,5 kg o un 50 % del peso al final de la Fase 1, diuréticos de asa (bumetanida, elegida por su corta vida media, lo que minimiza el tiempo cada día que el riñón está expuesto a los diuréticos de asa). ) puede iniciarse usando un programa de dosificación propuesto. La fase de mantenimiento durará 4 meses después de que el sujeto haya comenzado esta fase 2. La duración máxima total del estudio (selección hasta el final de la fase 2) para cada sujeto será de 6,5 meses. Durante el período de mantenimiento, los sujetos serán seguidos semanalmente (visita al hospital o llamada telefónica). Los sujetos que recaigan en el estado de congestión se someterán a un tratamiento DSR activo adicional en la dosis y la frecuencia que el médico tratante considere necesarias según sus necesidades clínicas, hasta que se alcance nuevamente el estado descongestionado. En caso de que un sujeto presente síntomas repetidos de sobrecarga de volumen o descongestión, lo que requeriría repetir el tratamiento de la fase I, esto no prolongará la duración inicial de 4 meses de la fase 2. La descongestión recurrente deberá informarse como (S)AE y se le dará seguimiento hasta su resolución. Al final de la fase 2, cada sujeto se somete a un desafío diurético para evaluar la respuesta diurética.

Al final de la fase 2, los sujetos pueden optar por mantener implantado el sistema alfapump® DSR, de acuerdo con el investigador. Después de dar su consentimiento, los sujetos pueden participar en un seguimiento prolongado con o sin tratamientos DSR hasta el final del ciclo de vida del sistema alfapump® DSR (máximo esperado de 2 años). En otras indicaciones (no DSR) donde se implanta alfapump®, se observa un ciclo de vida medio de la bomba de 10 meses. Durante el período de seguimiento extendido, no se reemplazarán los catéteres alfapump®, el puerto de acceso peritoneal ni los catéteres alfapump.

El objetivo del seguimiento ampliado es recopilar más datos de seguridad a largo plazo. Para los sujetos para quienes la terapia DSR parece ofrecer un beneficio, el investigador puede optar por ofrecer tratamiento DSR mensual continuo a su discreción, en estrecha colaboración con el equipo de gestión del estudio científico. A los sujetos que participen en este seguimiento ampliado se les pedirá que realicen una provocación diurética adicional cada 3 meses durante la FU ampliada para evaluar su respuesta diurética.

A los sujetos que no participen en la extensión del estudio propuesta, así como a los sujetos que eligieron que se les explantara alfapump® al final de la fase 2, se les propondrá participar en un seguimiento extendido mínimo para permitir que el investigador se comunique con ellos mensualmente para recopilar información. solo en el reinicio del diurético de asa y la dosis después del final del estudio (con un máximo de 1 año después del final del período de tratamiento de fase 2).