Segurança e Viabilidade da Terapia DSR em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Com Congestão Persistente (SAHARA)

O estudo de viabilidade consistirá em um estudo randomizado de 24 indivíduos em indivíduos com insuficiência cardíaca com sobrecarga de volume recebendo altas doses de diuréticos de alça. Os indivíduos que fornecerem consentimento para participar do ensaio clínico serão avaliados quanto à elegibilidade. Assim que a elegibilidade for confirmada, eles serão implantados com o alfapump® e uma porta de infusão peritoneal padrão. Após o implante, o sujeito será submetido a um desafio diurético de 40 mg de furosemida IV (ou 1 mg de bumetanida IV) com coleta de bioamostra cronometrada. No início do período de tratamento do estudo, o tratamento com diuréticos de alça será interrompido. Os indivíduos serão randomizados de forma não cega em um dos dois grupos:

• Grupo 1 (N= 12) - tratamento com dose padrão de inibidor de SGLT2, combinado com tratamento DSR (uso PRN de diuréticos de alça)
• Grupo 2 (N= 12) - tratamento com tratamento DSR (uso PRN de diuréticos de alça) Os indivíduos inscritos em ambos os grupos serão submetidos a pelo menos duas semanas de tratamento intensivo alfapump® DSR (Fase 1), seguido por um período de manutenção e acompanhamento de 16 semanas (Fase 2).

Durante a Fase 1 (este pode ser um paciente internado ou ambulatorial, dependendo do padrão local de práticas de atendimento), o tratamento DSR será realizado no hospital para cada indivíduo com o regime de tratamento de linha de base sendo 1L 10% de dextrose ( DSR infusate) com um tempo de permanência de duas horas. Durante este período da fase 1, haverá 2 intensidades de tratamento subsequentes: Fase 1a) Redução de peso ativo e Fase 1b) Estabilização do peso. A fase de redução de peso ativa (fase 1a) começará com 3 visitas diárias consecutivas de tratamento DSR em todos os indivíduos. São necessárias três visitas diárias consecutivas para determinar a frequência e a dose do tratamento DSR subsequente. Antes de cada tratamento DSR planejado, o sujeito é avaliado (peso, sinais vitais e exame físico) e a análise de sangue é realizada. Enquanto se aguarda esta avaliação, o próximo tratamento DSR pode ser suspenso, reduzido (diminuição da titulação) ou escalonado (aumento da titulação) com base nas diretrizes de titulação propostas e a critério do médico do estudo. Estas diretrizes de titulação diferem dependendo da(s) fase(s) de (sub)tratamento.

Antes do final das 2 semanas intensivas (fase 1), muitos indivíduos já podem se tornar euvolêmicos e podem fazer a transição da fase de perda de peso ativa (1a) para a fase de dosagem de estabilização de peso (1b). A transição para a fase 1b é baseada na resolução dos sinais e sintomas de sobrecarga de volume e na opinião médica de euvolemia ou na piora da creatinina em 0,5mg/dL ou 1,5x a creatinina sérica basal do indivíduo. A dosagem de DSR empregará etapas idênticas às anteriores, mas as diretrizes de titulação são adaptadas para estabilizar o peso na fase 1b (em vez de continuar a perder peso).

Após 2 semanas de DSR (final da fase 1), a condição do sujeito será avaliada por meio de um desafio diurético antes de entrar na fase de manutenção da Fase 2 do estudo. A transição para a Fase 2 é recomendada se todos os critérios a seguir forem atendidos

• Euvolemia clínica é alcançada (avaliação clínica pelo investigador);
• A resposta diurética durante o desafio diurético é > 200mmol de Na ou aumento de 50% ou aumento de 50mmol de Na desde a linha de base
• A dosagem estável de DSR foi alcançada. Se esses critérios não forem atendidos, recomenda-se que um segundo período de Fase 1 de 2 semanas seja utilizado. Para garantir a facilidade de inscrição e conformidade com o protocolo, esta é uma recomendação e não um mandato do protocolo. Até três períodos de Fase 1 de 2 semanas (total de 6 semanas) são permitidos por protocolo.

Durante a fase 2, todos os indivíduos receberão DSR usando 1L de D10 em uma sessão mensal de tratamento de manutenção. No caso de um indivíduo apresentar ganho de peso superior a 2,5kg ou 50% do peso no final da Fase 1, diuréticos de alça (bumetanida, escolhido por sua meia-vida curta, minimizando assim o tempo diário em que o rim é exposto a diuréticos de alça ) pode ser iniciado usando um esquema posológico proposto. A fase de manutenção durará 4 meses após o sujeito ter iniciado esta fase 2. A duração máxima total do estudo (triagem até o final da fase 2) para cada sujeito será de 6,5 meses. Durante o período de manutenção, os sujeitos serão acompanhados semanalmente (visita hospitalar ou ligação telefônica). Os indivíduos que recaírem no estado de congestão serão submetidos a tratamento DSR ativo adicional em dose e frequência conforme considerado necessário de acordo com suas necessidades clínicas pelo médico assistente, até que o estado descongestionado seja atingido novamente. Caso um indivíduo apresente sintomas repetidos de sobrecarga de volume ou descongestão, o que exigiria uma repetição do tratamento da fase I, isso não prolongará a duração inicial de 4 meses da fase 2. A descongestão recorrente precisará ser relatada como (S)AE e será acompanhado até a resolução. No final da fase da fase 2, cada sujeito passa por um desafio diurético para avaliar a resposta diurética.

No final da fase 2, os indivíduos podem optar por manter o sistema alfapump® DSR implantado, de acordo com o investigador. Após o consentimento, os indivíduos podem participar de um acompanhamento prolongado com ou sem tratamentos DSR até o final do ciclo de vida do sistema alfapump® DSR (máximo esperado de 2 anos). Em outras indicações (não DSR) onde o alfapump® é implantado, observa-se um ciclo de vida médio da bomba de 10 meses. Durante o período de acompanhamento estendido, nenhuma substituição de alfapump®, porta de acesso peritoneal ou cateteres alfapump será realizada.

O objetivo do acompanhamento estendido é coletar mais dados de segurança a longo prazo. Para indivíduos para os quais a terapia DSR parece estar oferecendo um benefício, o investigador pode optar por oferecer tratamento DSR mensal contínuo a seu critério, em estreita colaboração com a equipe de gerenciamento do estudo científico. Os participantes desse acompanhamento prolongado serão solicitados a realizar um desafio diurético adicional a cada 3 meses durante a FU estendida para avaliar sua resposta diurética.

Os indivíduos que não participarem da extensão do estudo proposto, bem como os indivíduos que optaram por ter o alfapump® explantado no final da fase 2, serão convidados a participar de um acompanhamento estendido mínimo para permitir que o investigador os contate mensalmente para coletar informações apenas no reinício do diurético de alça e na dose após o término do estudo (no máximo 1 ano após o término do período de tratamento da fase 2).