Bezpečnost a proveditelnost DSR terapie u pacientů se srdečním selháním s přetrvávající kongescí (SAHARA)

Studie proveditelnosti se bude skládat z randomizované studie 24 subjektů u subjektů se srdečním selháním s objemovým přetížením, které dostávají vysoké dávky kličkových diuretik. Subjekty poskytující souhlas s účastí na klinickém hodnocení budou podrobeny screeningu na způsobilost. Jakmile bude potvrzena způsobilost, bude jim implantována alfapumpa® a standardní peritoneální infuzní port. Po implantaci bude subjekt podroben 40 mg IV furosemidu (nebo 1 mg IV bumetanidu) diuretické stimulaci s časovaným odběrem biovzorku. Na začátku období studie bude léčba kličkovými diuretiky ukončena. Subjekty budou náhodně rozděleny do jedné ze dvou skupin:

• Skupina 1 (N= 12) - léčba standardní dávkou inhibitoru SGLT2, kombinovaná s léčbou DSR (PRN použití kličkových diuretik)
• Skupina 2 (N= 12) – léčba pomocí DSR (PRN použití kličkových diuretik) Subjekty zařazené v obou skupinách podstoupí alespoň dva týdny intenzivní léčby alfapump® DSR (fáze 1), po níž bude následovat udržovací a sledovací období 16 týdnů (fáze 2).

Během fáze 1 (může to být hospitalizace nebo ambulantní zařízení, v závislosti na místním standardu péče) bude léčba DSR prováděna v nemocnici pro každého pacienta se základním léčebným režimem 1 l 10% dextrózy ( DSR infuze) s dvouhodinovou prodlevou. Během této fáze 1 budou následovat 2 následné intenzity ošetření: Fáze 1a) Aktivní redukce hmotnosti a Fáze 1b) Stabilizace hmotnosti. Fáze aktivní redukce hmotnosti (fáze 1a) začne 3 po sobě jdoucími denními návštěvami léčby DSR u všech subjektů. Ke stanovení frekvence a dávky následné léčby DSR jsou nutné tři po sobě jdoucí denní návštěvy. Před každým plánovaným ošetřením DSR je subjekt hodnocen (hmotnost, vitální funkce a fyzikální vyšetření) a je provedena analýza krve. Až do tohoto vyhodnocení může být další léčba DSR pozastavena, snížena (titrována dolů) nebo eskalována (titrace nahoru) na základě navržených pokynů pro titraci a podle uvážení lékaře studie. Tyto pokyny pro titraci se liší v závislosti na fázi (části) léčby.

Před koncem 2 intenzivních týdnů (fáze 1) se u mnoha subjektů může stát již euvolemická a mohou přejít z fáze aktivního hubnutí (1a) do fáze dávkování stabilizace hmotnosti (1b). Přechod do fáze 1b je založen buď na vymizení známek a symptomů objemového přetížení a názoru lékaře na euvolémii, nebo na zhoršení kreatininu o 0,5 mg/dl nebo 1,5x výchozí hodnoty sérového kreatininu subjektu. Dávkování DSR bude zahrnovat stejné kroky jako dříve, ale pokyny pro titraci jsou upraveny tak, aby stabilizovaly hmotnost ve fázi 1b (spíše než aby pokračovaly v hubnutí).

Po 2 týdnech DSR (konec fáze 1) bude před vstupem do fáze 2 udržovací fáze studie vyhodnocen stav subjektu pomocí diuretické stimulace. Přechod do fáze 2 se doporučuje, pokud jsou splněna všechna následující kritéria

• Je dosaženo klinické euvolémie (klinické hodnocení zkoušejícím);
• Diuretická odpověď během diuretické stimulace je >200 mmol Na nebo 50% zvýšení nebo 50 mmol Navýšení oproti výchozí hodnotě
• Bylo dosaženo stabilního dávkování DSR Pokud tato kritéria nejsou splněna, doporučuje se využít 2. 2týdenní období 1. fáze. Aby byla zajištěna snadná registrace a soulad s protokolem, jedná se spíše o doporučení než o protokolární mandát. Na jeden protokol jsou povoleny až tři dvoutýdenní fáze 1 (celkem 6 týdnů).

Během fáze 2 budou všichni jedinci dostávat DSR s použitím 1 l D10 v měsíční udržovací léčebné relaci. V případě, že subjekt vykazuje přírůstek hmotnosti vyšší než 2,5 kg nebo 50 % než hmotnost na konci fáze 1, kličková diuretika (bumetanid, vybraný pro svůj krátký poločas, čímž se minimalizuje doba, po kterou je ledvina každý den vystavena kličkovým diuretikům ) lze zahájit pomocí navrženého dávkovacího schématu. Udržovací fáze bude trvat 4 měsíce poté, co subjekt zahájil tuto fázi 2. Celková maximální délka studie (screening do konce fáze 2) pro každého subjektu bude 6,5 měsíce. Během udržovacího období budou subjekty sledovány každý týden (návštěva nemocnice nebo telefonát). Subjekty, u kterých dojde k relapsu do stavu kongesce, budou podstupovat další aktivní léčbu DSR v dávce a frekvenci, jak to ošetřující lékař považuje za potřebné pro jejich klinické potřeby, dokud nebude znovu dosaženo stavu dekongesce. V případě, že se u subjektu objeví opakované příznaky objemového přetížení nebo dekongesce, které by vyžadovaly opakování léčby fáze I, neprodlouží to počáteční 4 měsíce trvání fáze 2. Opakovaná dekongesce bude muset být hlášena jako (S)AE a budou sledovány až do vyřešení. Na konci fáze 2 se každý subjekt podrobí diuretické expozici, aby se vyhodnotila diuretická odpověď.

Na konci fáze 2 se mohou subjekty po dohodě s výzkumným pracovníkem rozhodnout, že si ponechají implantovaný systém alfapump® DSR. Po souhlasu se subjekty mohou zúčastnit prodlouženého sledování s nebo bez léčby DSR až do konce životního cyklu systému alfapump® DSR (očekávané maximálně 2 roky). V jiných indikacích (ne DSR), kde je implantována alfapump®, je pozorován průměrný životní cyklus pumpy 10 měsíců. Během prodloužené doby sledování nebude provedena žádná výměna alfapump®, peritoneálního přístupového portu nebo alfapump katétrů.

Cílem rozšířeného sledování je shromáždit více dlouhodobých údajů o bezpečnosti. U subjektů, pro které se zdá, že terapie DSR nabízí přínos, se zkoušející může rozhodnout nabídnout pokračující měsíční léčbu DSR podle svého uvážení, v úzké spolupráci s týmem vedení vědecké studie. Subjekty účastnící se tohoto prodlouženého sledování budou požádány, aby provedly další diuretický test každé 3 měsíce během prodloužené FU, aby se vyhodnotila jejich diuretická odpověď.

Subjekty, které se neúčastní navrhovaného prodloužení studie, stejně jako subjekty, které se rozhodly pro explantaci alfapump® na konci fáze 2, budou navrženy k účasti na minimálním prodlouženém sledování, aby je zkoušející mohl každý měsíc kontaktovat za účelem získání informací. pouze při restartu smyčkového diuretika a dávce po ukončení studie (maximálně 1 rok po ukončení období léčby 2. fáze).