Sicherheit und Durchführbarkeit der DSR-Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit anhaltender Stauung (SAHARA)

Die Durchführbarkeitsstudie besteht aus einer randomisierten Studie mit 24 Probanden bei Probanden mit Volumenüberlastung und Herzinsuffizienz, die eine hohe Dosis von Schleifendiuretika erhalten. Probanden, die ihr Einverständnis zur Teilnahme an der klinischen Studie geben, werden auf Eignung überprüft. Sobald die Eignung bestätigt ist, werden ihnen die alfapump® und ein standardmäßiger peritonealer Infusionsport implantiert. Nach der Implantation wird der Proband einer diuretischen Herausforderung mit 40 mg IV Furosemid (oder 1 mg IV Bumetanid) mit zeitgesteuerter Entnahme von Bioproben unterzogen. Zu Beginn des Studienbehandlungszeitraums wird die Behandlung mit Schleifendiuretika beendet. Die Probanden werden unverblindet in eine von zwei Gruppen randomisiert:

• Gruppe 1 (N = 12) – Behandlung mit einer Standarddosis eines SGLT2-Inhibitors, kombiniert mit einer DSR-Behandlung (PRN-Verwendung von Schleifendiuretika)
• Gruppe 2 (N = 12) – Behandlung mit DSR-Behandlung (PRN-Anwendung von Schleifendiuretika) Eingeschriebene Probanden in beiden Gruppen werden mindestens zwei Wochen lang einer intensiven alfapump®-DSR-Behandlung (Phase 1) unterzogen, gefolgt von einer Erhaltungs- und Nachbeobachtungsphase von 16 Wochen (Phase 2).

Während Phase 1 (dies kann eine stationäre oder ambulante Einrichtung sein, abhängig von den örtlichen Behandlungsstandards) wird die DSR-Behandlung im Krankenhaus für jeden Probanden durchgeführt, wobei das Basisbehandlungsschema 1 l 10 % Dextrose ( DSR-Infusion) mit einer zweistündigen Verweilzeit. Während dieser Phase 1 folgen 2 aufeinander folgende Behandlungsintensitäten: Phase 1a) Aktive Gewichtsreduktion und Phase 1b) Gewichtsstabilisierung. Die aktive Gewichtsreduktionsphase (Phase 1a) beginnt mit 3 aufeinanderfolgenden täglichen DSR-Behandlungsbesuchen bei allen Probanden. Drei aufeinanderfolgende tägliche Besuche sind erforderlich, um die nachfolgende DSR-Behandlungshäufigkeit und -dosis zu bestimmen. Vor jeder geplanten DSR-Behandlung wird das Subjekt bewertet (Gewicht, Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung) und eine Blutanalyse durchgeführt. Bis zu dieser Bewertung kann die nächste DSR-Behandlung basierend auf den vorgeschlagenen Titrationsrichtlinien und nach Ermessen des Studienarztes angehalten, reduziert (heruntertitriert) oder eskaliert (herauftitriert) werden. Diese Titrationsrichtlinien unterscheiden sich je nach (Teil-)Behandlungsphase(n).

Vor dem Ende der 2 intensiven Wochen (Phase 1) können viele Probanden bereits euvolämisch werden und von der Phase der aktiven Gewichtsabnahme (1a) in die Dosierungsphase zur Gewichtsstabilisierung (1b) übergehen. Der Übergang in Phase 1b basiert entweder auf dem Abklingen der Anzeichen und Symptome einer Volumenüberlastung und der ärztlichen Meinung einer Euvolämie oder auf der Verschlechterung des Kreatinins um 0,5 mg/dL oder das 1,5-fache des Ausgangs-Serumkreatinins des Probanden. Die Dosierung von DSR wird in identischen Schritten wie zuvor erfolgen, aber die Titrationsrichtlinien werden angepasst, um das Gewicht in Phase 1b zu stabilisieren (anstatt weiter Gewicht zu verlieren).

Nach 2 Wochen DSR (Ende von Phase 1) wird der Zustand des Probanden durch eine Diuretika-Provokation bewertet, bevor es in die Erhaltungsphase der Phase 2 der Studie eintritt. Der Übergang zu Phase 2 wird empfohlen, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind

• Eine klinische Euvolämie wird erreicht (klinische Beurteilung durch den Prüfarzt);
• Die diuretische Reaktion während der Diuretika-Provokation beträgt >200 mmol Na oder 50 % Anstieg oder 50 mmol Na-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert
• Es wurde eine stabile DSR-Dosierung erreicht. Wenn diese Kriterien nicht erfüllt sind, wird empfohlen, eine zweite 2-wöchige Phase-1-Periode zu verwenden. Um eine einfache Registrierung und Einhaltung des Protokolls zu gewährleisten, handelt es sich hier eher um eine Empfehlung als um ein Protokollmandat. Pro Protokoll sind bis zu drei 2-wöchige Phasen der Phase 1 (insgesamt 6 Wochen) zulässig.

Während der Phase 2 erhalten alle Probanden DSR mit 1 l D10 in einer monatlichen Erhaltungsbehandlungssitzung. Falls ein Proband eine Gewichtszunahme von mehr als 2,5 kg oder 50 % des Gewichts am Ende von Phase 1 aufweist, Schleifendiuretika (Bumetanid, ausgewählt wegen seiner kurzen Halbwertszeit, wodurch die tägliche Zeit minimiert wird, in der die Niere Schleifendiuretika ausgesetzt ist ) kann mit einem vorgeschlagenen Dosierungsschema begonnen werden. Die Erhaltungsphase dauert 4 Monate, nachdem der Proband diese Phase 2 begonnen hat. Die maximale Gesamtstudiendauer (Screening bis zum Ende von Phase 2) für jeden Probanden beträgt 6,5 Monate. Während der Wartungsperiode werden die Themen wöchentlich verfolgt (Krankenhausbesuch oder Telefonanruf). Probanden, die in den Stauungszustand zurückfallen, werden einer zusätzlichen aktiven DSR-Behandlung in Dosis und Häufigkeit unterzogen, die gemäß ihren klinischen Bedürfnissen vom behandelnden Arzt als erforderlich erachtet wird, bis der entstaute Zustand wieder erreicht ist. Falls bei einem Probanden wiederholt Symptome einer Volumenüberlastung oder Entstauung auftreten, die eine Wiederholung der Phase-I-Behandlung erfordern würden, verlängert dies die anfängliche Dauer von 4 Monaten der Phase 2 nicht. Die wiederkehrende Entstauung muss als (S)AE und gemeldet werden wird bis zur Auflösung weiterverfolgt. Am Ende der Phase 2 wird jeder Proband einer diuretischen Herausforderung unterzogen, um die diuretische Reaktion zu bewerten.

Am Ende der Phase 2 können die Probanden in Absprache mit dem Prüfarzt entscheiden, das alfapump® DSR-System implantiert zu lassen. Nach Zustimmung können die Probanden bis zum Ende des Lebenszyklus des alfapump® DSR-Systems (voraussichtlich maximal 2 Jahre) an einer erweiterten Nachsorge mit oder ohne DSR-Behandlungen teilnehmen. Bei anderen Indikationen (nicht DSR), bei denen die alfapump® implantiert wird, wird ein durchschnittlicher Pumpenlebenszyklus von 10 Monaten beobachtet. Während der verlängerten Nachbeobachtungszeit wird kein Austausch von alfapump®, Peritonealzugangsport oder alfapump-Kathetern durchgeführt.

Das Ziel des erweiterten Follow-up ist es, mehr langfristige Sicherheitsdaten zu sammeln. Für Probanden, für die eine DSR-Therapie einen Nutzen zu bieten scheint, kann der Prüfarzt nach eigenem Ermessen in enger Zusammenarbeit mit dem wissenschaftlichen Studienmanagementteam eine fortgesetzte monatliche DSR-Behandlung anbieten. Probanden, die an dieser erweiterten Nachsorge teilnehmen, werden gebeten, während der erweiterten FU alle 3 Monate eine zusätzliche diuretische Herausforderung durchzuführen, um ihre diuretische Reaktion zu bewerten.

Probanden, die nicht an der vorgeschlagenen Studienverlängerung teilnehmen, sowie Probanden, die sich für eine Explantation der alfapump® am Ende der Phase 2 entschieden haben, wird vorgeschlagen, an einer minimal verlängerten Nachsorge teilzunehmen, damit der Prüfarzt sie monatlich kontaktieren kann, um Informationen zu sammeln nur bei Wiederaufnahme der Schleifendiuretika und Dosierung nach Studienende (maximal 1 Jahr nach Ende der Behandlungsphase der Phase 2).