Säkerhet och genomförbarhet av DSR-terapi hos hjärtsviktspatienter med ihållande trängsel (SAHARA)

Genomförbarhetsstudien kommer att bestå av en randomiserad studie med 24 personer i volymöverbelastade hjärtsviktspersoner som får höga doser loopdiuretika. Försökspersoner som ger samtycke till att delta i den kliniska prövningen kommer att screenas för behörighet. När kvalificeringen har bekräftats kommer de att implanteras med alfapump® och en vanlig peritoneal infusionsport. Efter implantationen kommer patienten att genomgå en 40 mg IV furosemid (eller 1 mg IV bumetanid) diuretikumprovokation med tidsinställd bioprovtagning. I början av studiebehandlingsperioden kommer behandlingen med loopdiuretika att avbrytas. Ämnen kommer att randomiseras på ett oförblindat sätt i en av två grupper:

• Grupp 1 (N= 12) - behandling med en standarddos av SGLT2-hämmare, kombinerad med DSR-behandling (PRN-användning av loopdiuretika)
• Grupp 2 (N= 12) - behandling med DSR-behandling (PRN-användning av loopdiuretika) Inskrivna försökspersoner i båda grupperna kommer att genomgå minst två veckors intensiv alfapump® DSR-behandling (Fas 1) följt av en underhålls- och uppföljningsperiod av 16 veckor (Fas 2).

Under fas 1 (detta kan vara en poliklinisk eller poliklinisk miljö, beroende på den lokala standarden för vårdpraxis), kommer DSR-behandling att utföras på sjukhuset för varje patient med baslinjebehandlingsregimen som är 1L 10 % dextros ( DSR-infusat) med en uppehållstid på två timmar. Under denna fas 1-period kommer det att finnas 2 efterföljande behandlingsintensiteter: Fas 1a) Aktiv viktminskning och Fas 1b) Viktstabilisering. Den aktiva viktminskningsfasen (fas 1a) börjar med 3 på varandra följande dagliga DSR-behandlingsbesök hos alla försökspersoner. Tre på varandra följande dagliga besök krävs för att fastställa efterföljande DSR-behandlingsfrekvens och dos. Inför varje planerad DSR-behandling utvärderas patienten (vikt, vitala tecken och fysisk undersökning) och blodanalys utförs. I avvaktan på denna utvärdering kan nästa DSR-behandling hållas, reduceras (nedtitreras) eller eskaleras (upptitreras) baserat på de föreslagna titreringsriktlinjerna och efter bedömning av studieläkaren. Dessa titreringsriktlinjer skiljer sig beroende på (del)behandlingsfasen(erna).

Före slutet av de två intensiva veckorna (fas 1) kan många försökspersoner redan bli euvolemiska och kan övergå från den aktiva viktminskningsfasen (1a) till viktstabiliseringsdoseringsfasen (1b). Övergången till fas 1b är baserad på antingen upplösningen av tecken och symtom på volymöverbelastning och läkarens uppfattning om euvolemi eller på försämringen av kreatinin med 0,5 mg/dL eller 1,5 gånger patientens baslinje serumkreatinin. Doseringen av DSR kommer att använda identiska steg som tidigare, men titreringsriktlinjerna är anpassade för att stabilisera vikten i fas 1b (istället för att fortsätta gå ner i vikt).

Efter 2 veckors DSR (slutet av fas 1) kommer patientens tillstånd att utvärderas via en diuretikumprovokation innan man går in i fas 2-underhållsfasen av studien. Övergång till fas 2 rekommenderas om alla följande kriterier är uppfyllda

• Klinisk euvolemi uppnås (klinisk bedömning av utredare);
• Diuretikumsvaret under diuretikumprovokation är >200 mmol Na eller 50 % ökning eller 50 mmol Na ökning från baslinjen
• Stabil DSR-dosering uppnåddes. Om dessa kriterier inte uppfylls, rekommenderas att en 2:a 2-veckors fas 1-period används. För att säkerställa enkel registrering och efterlevnad av protokollet är detta en rekommendation snarare än ett protokollmandat. Upp till tre 2-veckors fas 1-perioder (totalt 6 veckor) är tillåtna per protokoll.

Under fas 2 kommer alla försökspersoner att få DSR med 1L D10 i en månatlig underhållsbehandling. Om en försöksperson uppvisar viktökning mer än 2,5 kg eller 50 % än vikten i slutet av fas 1, loop-diuretika (bumetanid, vald för sin korta halveringstid, vilket minimerar den tid varje dag som njuren exponeras för loop-diuretika) ) kan startas med hjälp av ett föreslaget doseringsschema. Underhållsfasen kommer att pågå 4 månader efter att försöksperson har påbörjat denna fas 2. Total maximal studielängd (screening till slutet av fas 2) för varje försöksperson kommer att vara 6,5 ​​månader. Under underhållsperioden kommer försökspersonerna att följas varje vecka (sjukhusbesök eller telefonsamtal). Försökspersoner som återfaller till trängseltillstånd kommer att genomgå ytterligare aktiv DSR-behandling i dos och frekvens som bedöms erfordras enligt deras kliniska behov av behandlande läkare, tills avsvällt tillstånd nås igen. Om en patient uppvisar upprepade symtom på volymöverbelastning eller avsvällning, vilket skulle kräva en upprepning av fas I-behandling, kommer detta inte att förlänga den första 4-månadersperioden av fas 2. Den återkommande avtappningen kommer att behöva rapporteras som (S)AE och kommer att följas upp fram till beslut. I slutet av fas 2-fasen genomgår varje individ en diuretisk utmaning för att utvärdera diuretisk respons.

I slutet av fas 2-fasen kan försökspersonerna välja att behålla alfapump® DSR-systemet implanterat, i samförstånd med utredaren. Efter samtycke kan försökspersoner delta i en förlängd uppföljning med eller utan DSR-behandlingar fram till slutet av alfapump® DSR-systemets livscykel (förväntat maximalt 2 år). Vid andra indikationer (ej DSR) där alfapump® implanteras, observeras en genomsnittlig pumplivscykel på 10 månader. Under den förlängda uppföljningsperioden kommer ingen ersättning av alfapump®, peritoneal åtkomstport eller alfapumpkatetrar att utföras.

Syftet med den utökade uppföljningen är att samla in mer långsiktiga säkerhetsdata. För försökspersoner för vilka DSR-terapi verkar ge en fördel kan utredaren välja att erbjuda fortsatt månatlig DSR-behandling efter eget gottfinnande, i nära samarbete med den vetenskapliga studieledningen. Försökspersoner som deltar i denna utökade uppföljning kommer att uppmanas att utföra ytterligare en diuretikumman var tredje månad under den utökade FU för att utvärdera deras diuretikasvar.

Försökspersoner som inte deltar i den föreslagna studieförlängningen såväl som försökspersoner som valde att få alfapump® explanterad i slutet av fas 2, kommer att föreslås delta i en minimal utökad uppföljning så att utredaren kan kontakta dem varje månad för att samla information endast vid återstart av loopdiuretika och dos efter studiens slut (med maximalt 1 år efter slutet av fas 2-behandlingsperioden).