Veiligheid en haalbaarheid van DSR-therapie bij patiënten met hartfalen met aanhoudende congestie (SAHARA)

De haalbaarheidsstudie zal bestaan ​​uit een gerandomiseerde studie met 24 proefpersonen bij proefpersonen met hartfalen met volumeoverbelasting die een hoge dosis lisdiuretica kregen. Proefpersonen die toestemming geven voor deelname aan de klinische proef zullen worden gescreend op geschiktheid. Zodra de geschiktheid is bevestigd, zullen ze geïmplanteerd worden met de alfapump® en een standaard peritoneale infusiepoort. Na de implantatie ondergaat de patiënt een 40 mg IV furosemide (of 1 mg IV bumetanide) diuretische provocatie met getimede biospecimenverzameling. Aan het begin van de studiebehandelingsperiode wordt de behandeling met lisdiuretica stopgezet. Onderwerpen worden op een niet-geblindeerde manier gerandomiseerd in een van de volgende twee groepen:

• Groep 1 (N=12) - behandeling met een standaarddosis SGLT2-remmer, gecombineerd met DSR-behandeling (PRN-gebruik van lisdiuretica)
• Groep 2 (N= 12) - behandeling met DSR-behandeling (PRN-gebruik van lisdiuretica) Ingeschreven proefpersonen in beide groepen ondergaan minstens twee weken intensieve alfapump® DSR-behandeling (Fase 1), gevolgd door een onderhouds- en follow-upperiode van 16 weken (fase 2).

Tijdens fase 1 (dit kan een intramurale of poliklinische setting zijn, afhankelijk van de lokale zorgstandaard), zal voor elke patiënt een DSR-behandeling worden uitgevoerd in het ziekenhuis met als basisbehandelingsregime 1L 10% dextrose ( DSR-infuus) met een verblijftijd van twee uur. Tijdens deze fase 1-periode zijn er 2 opeenvolgende behandelintensiteiten: Fase 1a) Actieve gewichtsvermindering en Fase 1b) Gewichtsstabilisatie. De fase van actieve gewichtsvermindering (fase 1a) begint met 3 opeenvolgende dagelijkse DSR-behandelingsbezoeken bij alle proefpersonen. Er zijn drie opeenvolgende dagelijkse bezoeken nodig om de daaropvolgende DSR-behandelingsfrequentie en -dosis te bepalen. Voorafgaand aan elke geplande DSR-behandeling wordt de patiënt geëvalueerd (gewicht, vitale functies en lichamelijk onderzoek) en wordt bloedanalyse uitgevoerd. In afwachting van deze evaluatie kan de volgende DSR-behandeling worden uitgesteld, verminderd (naar beneden getitreerd) of geëscaleerd (naar boven getitreerd) op basis van de voorgestelde titratierichtlijnen en naar goeddunken van de onderzoeksarts. Deze titratierichtlijnen verschillen afhankelijk van de (sub)behandelingsfase(n).

Voor het einde van de 2 intensieve weken (fase 1) kunnen veel proefpersonen al euvolemisch worden en kunnen ze overgaan van de fase van actief gewichtsverlies (1a) naar de doseringsfase van gewichtsstabilisatie (1b). De overgang naar fase 1b is gebaseerd op ofwel het verdwijnen van tekenen en symptomen van volumeoverbelasting en het oordeel van de arts over euvolemie, ofwel op de verslechtering van creatinine met 0,5 mg/dl of 1,5x de baseline serumcreatinine van de proefpersoon. De dosering van DSR zal identieke stappen gebruiken als voorheen, maar de titratierichtlijnen zijn aangepast om het gewicht in fase 1b te stabiliseren (in plaats van door te gaan met afvallen).

Na 2 weken DSR (einde van fase 1) zal de toestand van de proefpersoon worden geëvalueerd via een diuretische provocatie voordat de fase 2-onderhoudsfase van het onderzoek wordt ingegaan. Overgang naar fase 2 wordt aanbevolen als aan alle volgende criteria wordt voldaan

• Klinische euvolemie wordt bereikt (klinische beoordeling door onderzoeker);
• Diuretische respons tijdens diuretische provocatie is >200 mmol Na of 50% toename of 50 mmol Na toename ten opzichte van baseline
• Er werd een stabiele DSR-dosering bereikt. Als niet aan deze criteria wordt voldaan, wordt aanbevolen een 2e fase 1-periode van 2 weken te gebruiken. Om inschrijving en naleving van het protocol te vergemakkelijken, is dit eerder een aanbeveling dan een protocolmandaat. Per protocol zijn maximaal drie fase 1-periodes van 2 weken (6 weken in totaal) toegestaan.

Tijdens fase 2 krijgen alle proefpersonen DSR met 1L D10 tijdens een maandelijkse onderhoudsbehandeling. In het geval dat een proefpersoon een gewichtstoename vertoont van meer dan 2,5 kg of 50% van het gewicht aan het einde van fase 1, lisdiuretica (bumetanide, gekozen vanwege zijn korte halfwaardetijd, waardoor de tijd dat de nier dagelijks wordt blootgesteld aan lisdiuretica tot een minimum wordt beperkt) ) kan worden gestart met een voorgesteld doseringsschema. De onderhoudsfase duurt 4 maanden nadat proefpersoon aan deze fase 2 is begonnen. De totale maximale studieduur (screening tot einde fase 2) voor elke proefpersoon is 6,5 maand. Gedurende de onderhoudsperiode worden proefpersonen wekelijks gevolgd (ziekenhuisbezoek of telefoontje). Proefpersonen die terugvallen in congestietoestand zullen aanvullende actieve DSR-behandeling ondergaan in dosis en frequentie zoals door de behandelend arts vereist wordt geacht volgens hun klinische behoeften, totdat de congestietoestand weer is bereikt. Als een proefpersoon herhaaldelijk symptomen van volumeoverbelasting of decongestie vertoont, waardoor een herhaling van fase I-behandeling nodig zou zijn, zal dit de initiële duur van fase 2 van 4 maanden niet verlengen. De terugkerende decongestie moet worden gerapporteerd als (S)AE en zal worden opgevolgd tot een oplossing. Aan het einde van de fase 2-fase ondergaat elke proefpersoon een diuretische uitdaging om de diuretische respons te evalueren.

Aan het einde van de fase 2-fase kunnen proefpersonen ervoor kiezen om het alfapump® DSR-systeem geïmplanteerd te houden, in overleg met de onderzoeker. Na toestemming kunnen proefpersonen deelnemen aan een verlengde follow-up met of zonder DSR-behandelingen tot het einde van de levenscyclus van het alfapump® DSR-systeem (verwacht maximum 2 jaar). Bij andere indicaties (niet DSR) waar de alfapump® geïmplanteerd wordt, wordt een gemiddelde levensduur van de pomp van 10 maanden waargenomen. Tijdens de verlengde follow-upperiode zal geen vervanging van alfapump®, peritoneale toegangspoort of alfapump-katheters worden uitgevoerd.

Het doel van de uitgebreide follow-up is om meer langetermijnveiligheidsgegevens te verzamelen. Voor proefpersonen voor wie DSR-therapie een voordeel lijkt te bieden, kan de onderzoeker ervoor kiezen om naar eigen goeddunken een voortgezette maandelijkse DSR-behandeling aan te bieden, in nauwe samenwerking met het managementteam van de wetenschappelijke studie. Proefpersonen die deelnemen aan deze verlengde follow-up zullen worden gevraagd om elke 3 maanden een extra diuretische provocatie uit te voeren tijdens de verlengde FU om hun diuretische respons te evalueren.

Proefpersonen die niet deelnemen aan de voorgestelde studieverlenging en proefpersonen die ervoor kozen om de alfapump® te laten explanteren aan het einde van fase 2, zullen worden voorgesteld om deel te nemen aan een minimaal verlengde follow-up zodat de onderzoeker maandelijks contact met hen kan opnemen om informatie te verzamelen alleen bij herstart van lisdiuretica en dosering na het einde van de studie (met een maximum van 1 jaar na het einde van de fase 2-behandelingsperiode).