Sicurezza e fattibilità della terapia DSR nei pazienti con insufficienza cardiaca con congestione persistente (SAHARA)

Lo studio di fattibilità consisterà in uno studio randomizzato su 24 soggetti in soggetti con insufficienza cardiaca con sovraccarico di volume che ricevono alte dosi di diuretici dell'ansa. I soggetti che forniscono il consenso per la partecipazione alla sperimentazione clinica saranno sottoposti a screening per l'idoneità. Una volta confermata l'idoneità, verranno impiantati con alfapump® e una porta per infusione peritoneale standard. Dopo l'impianto, il soggetto verrà sottoposto a una sfida diuretica con 40 mg IV di furosemide (o 1 mg IV di bumetanide) con raccolta di campioni biologici a tempo. All'inizio del periodo di trattamento in studio, il trattamento con diuretici dell'ansa verrà interrotto. I soggetti saranno randomizzati in modo non cieco in uno dei due gruppi:

• Gruppo 1 (N= 12) - trattamento con una dose standard di inibitore SGLT2, combinato con trattamento DSR (uso PRN di diuretici dell'ansa)
• Gruppo 2 (N= 12) - trattamento con trattamento DSR (uso PRN di diuretici dell'ansa) I soggetti arruolati in entrambi i gruppi saranno sottoposti ad almeno due settimane di trattamento intensivo alfapump® DSR (Fase 1) seguito da un periodo di mantenimento e follow-up di 16 settimane (fase 2).

Durante la Fase 1 (questo può essere un ricovero o un ricovero ambulatoriale, a seconda dello standard locale delle pratiche di cura), il trattamento DSR verrà eseguito in ospedale per ciascun soggetto con il regime di trattamento di base con 1L di destrosio al 10% ( DSR infuso) con un tempo di permanenza di due ore. Durante questo periodo di fase 1, ci saranno 2 successive intensità di trattamento: Fase 1a) Riduzione attiva del peso e Fase 1b) Stabilizzazione del peso. La fase attiva di riduzione del peso (fase 1a) inizierà con 3 visite giornaliere consecutive di trattamento DSR in tutti i soggetti. Sono necessarie tre visite giornaliere consecutive per determinare la successiva frequenza e dose del trattamento DSR. Prima di ogni trattamento DSR pianificato, il soggetto viene valutato (peso, segni vitali ed esame fisico) e viene eseguita l'analisi del sangue. In attesa di questa valutazione, il successivo trattamento DSR può essere trattenuto, ridotto (down-titrated) o intensificato (up-titration) in base alle linee guida di titolazione proposte ea discrezione del medico dello studio. Queste linee guida per la titolazione differiscono a seconda delle fasi di (sotto)trattamento.

Prima della fine delle 2 settimane intensive (fase 1), molti soggetti possono diventare già euvolemici e possono passare dalla fase di perdita di peso attiva (1a) alla fase di stabilizzazione del peso (1b). La transizione alla fase 1b si basa sulla risoluzione di segni e sintomi di sovraccarico di volume e sull'opinione del medico sull'euvolemia o sul peggioramento della creatinina di 0,5 mg/dL o 1,5 volte la creatinina sierica del soggetto al basale. Il dosaggio di DSR impiegherà gli stessi passaggi di prima, ma le linee guida per la titolazione sono adattate per stabilizzare il peso nella fase 1b (piuttosto che continuare a perdere peso).

Dopo 2 settimane di DSR (fine della fase 1), le condizioni del soggetto saranno valutate tramite una sfida diuretica prima di entrare nella fase di mantenimento della Fase 2 dello studio. La transizione alla Fase 2 è consigliata se vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri

• Si ottiene l'euvolemia clinica (valutazione clinica da parte dello sperimentatore);
• La risposta diuretica durante il test diuretico è >200 mmol Na o aumento del 50% o aumento di 50 mmol Na rispetto al basale
• È stato raggiunto un dosaggio stabile di DSR Se questi criteri non sono soddisfatti, si raccomanda di utilizzare un secondo periodo di Fase 1 di 2 settimane. Per garantire facilità di iscrizione e conformità al protocollo, questa è una raccomandazione piuttosto che un mandato del protocollo. Sono consentiti fino a tre periodi di Fase 1 di 2 settimane (6 settimane in totale) per protocollo.

Durante la fase 2 tutti i soggetti riceveranno DSR utilizzando 1L di D10 in una sessione mensile di trattamento di mantenimento. Nel caso in cui un soggetto mostri un aumento di peso superiore a 2,5 kg o 50% rispetto al peso alla fine della Fase 1, diuretici dell'ansa (bumetanide, scelto per la sua breve emivita, riducendo così al minimo il tempo ogni giorno in cui il rene è esposto ai diuretici dell'ansa ) può essere avviato utilizzando un programma di dosaggio proposto. La fase di mantenimento durerà 4 mesi dopo che il soggetto ha iniziato questa fase 2. La durata massima totale dello studio (screening fino alla fine della fase 2) per ciascun soggetto sarà di 6,5 mesi. Durante il periodo di mantenimento i soggetti saranno seguiti settimanalmente (visita ospedaliera o telefonata). I soggetti che ricadono nello stato di congestione saranno sottoposti a un ulteriore trattamento DSR attivo in dose e frequenza come ritenuto necessario per le loro esigenze cliniche dal medico curante, fino al raggiungimento dello stato decongestionato. Nel caso in cui un soggetto presenti sintomi ripetuti di sovraccarico di volume o decongestionamento, che richiederebbero una ripetizione del trattamento di fase I, ciò non prolungherà la durata iniziale di 4 mesi della fase 2. Il decongestionamento ricorrente dovrà essere segnalato come (S)AE e sarà seguito fino alla risoluzione. Al termine della fase 2, ogni soggetto viene sottoposto a challenge diuretico per valutare la risposta diuretica.

Al termine della fase 2, i soggetti possono scegliere di mantenere impiantato il sistema alfapump® DSR, in accordo con lo sperimentatore. Dopo il consenso, i soggetti possono partecipare a un follow-up esteso con o senza trattamenti DSR fino alla fine del ciclo di vita del sistema alfapump® DSR (previsto massimo 2 anni). In altre indicazioni (non DSR) in cui viene impiantato alfapump®, si osserva un ciclo di vita medio della pompa di 10 mesi. Durante il periodo di follow-up esteso, non verrà eseguita alcuna sostituzione di alfapump®, port di accesso peritoneale o cateteri alfapump.

L'obiettivo del follow-up esteso è quello di raccogliere più dati sulla sicurezza a lungo termine. Per i soggetti per i quali la terapia DSR sembra offrire un vantaggio, lo sperimentatore può scegliere di offrire un trattamento DSR mensile continuato a sua discrezione, in stretta collaborazione con il team di gestione dello studio scientifico. Ai soggetti che partecipano a questo follow-up esteso verrà chiesto di eseguire un'ulteriore sfida diuretica ogni 3 mesi durante l'FU estesa per valutare la loro risposta diuretica.

Ai soggetti che non partecipano all'estensione dello studio proposta, così come ai soggetti che hanno scelto di sottoporsi all'espianto di alfapump® alla fine della fase 2, verrà proposto di partecipare a un follow-up esteso minimo per consentire allo sperimentatore di contattarli mensilmente per raccogliere informazioni solo al riavvio del diuretico dell'ansa e alla dose dopo la fine dello studio (con un massimo di 1 anno dopo la fine del periodo di trattamento di fase 2).