Bezpieczeństwo i wykonalność terapii DSR u pacjentów z niewydolnością serca i utrzymującym się zastojem (SAHARA)

Próba wykonalności będzie obejmowała randomizowane badanie z udziałem 24 osób, u pacjentów z niewydolnością serca z przeciążeniem objętościowym, otrzymujących duże dawki diuretyków pętlowych. Osoby, które wyrażą zgodę na udział w badaniu klinicznym, zostaną sprawdzone pod kątem kwalifikowalności. Po potwierdzeniu kwalifikacji zostaną im wszczepione pompa alfapump® i standardowy port do infuzji otrzewnowej. Po wszczepieniu pacjent zostanie poddany prowokacji moczopędnej w dawce 40 mg dożylnie furosemidu (lub 1 mg bumetanidu dożylnie) z określonym czasem pobierania próbek biologicznych. Na początku okresu leczenia w ramach badania leczenie diuretykami pętlowymi zostanie przerwane. Osoby badane zostaną losowo przydzielone w sposób niezaślepiony do jednej z dwóch grup:

• Grupa 1 (N=12) – leczenie standardową dawką inhibitora SGLT2 w połączeniu z leczeniem DSR (PRN stosowanie diuretyków pętlowych)
• Grupa 2 (N= 12) — leczenie za pomocą leczenia DSR (stosowanie PRN diuretyków pętlowych) Osoby włączone do obu grup zostaną poddane co najmniej dwutygodniowemu intensywnemu leczeniu alfapump® DSR (faza 1), po którym nastąpi okres podtrzymujący i kontrolny 16 tygodni (faza 2).

Podczas Fazy 1 (może to być leczenie szpitalne lub ambulatoryjne, w zależności od lokalnych standardów opieki) leczenie DSR zostanie przeprowadzone w szpitalu dla każdego pacjenta, przy czym podstawowym schematem leczenia będzie 1 l 10% dekstrozy ( wlew DSR) z dwugodzinnym czasem przebywania. Podczas tego okresu fazy 1 będą następowały 2 kolejne intensywności leczenia: Faza 1a) Aktywna redukcja wagi i Faza 1b) Stabilizacja wagi. Faza aktywnej redukcji masy ciała (faza 1a) rozpocznie się od 3 kolejnych codziennych wizyt terapeutycznych DSR u wszystkich pacjentów. Wymagane są trzy kolejne wizyty w ciągu dnia w celu ustalenia częstotliwości i dawki kolejnych zabiegów DSR. Przed każdym planowanym zabiegiem DSR badany jest oceniany (waga, parametry życiowe, badanie fizykalne) i przeprowadzana jest analiza krwi. W oczekiwaniu na tę ocenę kolejne leczenie DSR może zostać wstrzymane, zmniejszone (miareczkowanie w dół) lub eskalowane (zwiększanie dawki) w oparciu o proponowane wytyczne dotyczące miareczkowania i według uznania lekarza prowadzącego badanie. Te wytyczne dotyczące miareczkowania różnią się w zależności od fazy (faz) leczenia (pod)leczenia.

Przed końcem 2 intensywnych tygodni (faza 1) u wielu pacjentów może wystąpić już euwolemia i przejście z fazy aktywnego odchudzania (1a) do fazy dawkowania stabilizacji wagi (1b). Przejście do fazy 1b opiera się albo na ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych przeciążenia objętościowego i opinii lekarza o euwolemii, albo na pogorszeniu stężenia kreatyniny o 0,5 mg/dl lub 1,5-krotność wyjściowego poziomu kreatyniny w surowicy pacjenta. Dawkowanie DSR będzie przebiegać identycznie jak poprzednio, ale wytyczne dotyczące miareczkowania są dostosowane w celu ustabilizowania wagi w fazie 1b (zamiast dalszego odchudzania).

Po 2 tygodniach DSR (koniec fazy 1), stan osobnika zostanie oceniony za pomocą prowokacji moczopędnej przed wejściem do fazy podtrzymującej fazy 2 badania. Przejście do fazy 2 jest zalecane, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria

• Osiągnięto kliniczną euwolemię (ocena kliniczna dokonana przez badacza);
• Odpowiedź moczopędna podczas prowokacji moczopędnej wynosi >200 mmol Na lub wzrost o 50% lub wzrost o 50 mmol Na w stosunku do wartości początkowej
• Osiągnięto stabilne dawkowanie DSR. Jeśli te kryteria nie są spełnione, zaleca się wykorzystanie drugiego 2-tygodniowego okresu fazy 1. Aby zapewnić łatwość rejestracji i zgodność z protokołem, jest to raczej zalecenie niż mandat protokołu. Dopuszczalne są maksymalnie trzy 2-tygodniowe okresy fazy 1 (łącznie 6 tygodni) na protokół.

Podczas fazy 2 wszyscy pacjenci otrzymają DSR przy użyciu 1 litra D10 w comiesięcznej sesji leczenia podtrzymującego. W przypadku, gdy pacjent wykazuje przyrost masy ciała większy niż 2,5 kg lub 50% w stosunku do masy pod koniec fazy 1, diuretyki pętlowe (bumetanid, wybrany ze względu na krótki okres półtrwania, minimalizując w ten sposób czas każdego dnia, w którym nerka jest narażona na działanie diuretyków pętlowych ) można rozpocząć stosując proponowany schemat dawkowania. Faza podtrzymująca będzie trwała 4 miesiące po rozpoczęciu przez uczestnika tej fazy 2. Całkowity maksymalny czas trwania badania (badanie przesiewowe do końca fazy 2) dla każdego uczestnika wyniesie 6,5 miesiąca. W okresie konserwacji badani będą obserwowani co tydzień (wizyta w szpitalu lub rozmowa telefoniczna). Pacjenci, u których nastąpi nawrót stanu przekrwienia, będą poddawani dodatkowemu aktywnemu leczeniu DSR w dawce i częstotliwości uznanej za wymaganą przez lekarza prowadzącego zgodnie z ich potrzebami klinicznymi, aż do ponownego osiągnięcia stanu udrożnienia. W przypadku wystąpienia u pacjenta powtarzających się objawów przeciążenia objętościowego lub zmniejszenia przekrwienia, co wymagałoby powtórzenia leczenia fazy I, nie wydłuży to początkowego 4-miesięcznego czasu trwania fazy 2. Nawracające zmniejszenie przekrwienia będzie musiało być zgłaszane jako (S)AE i będą kontynuowane aż do rozwiązania. Pod koniec fazy 2, każdy osobnik przechodzi prowokację moczopędną w celu oceny odpowiedzi moczopędnej.

Pod koniec fazy 2 pacjenci mogą zdecydować się na pozostawienie wszczepionego systemu alfapump® DSR, w porozumieniu z badaczem. Po wyrażeniu zgody osoby badane mogą uczestniczyć w rozszerzonej obserwacji z leczeniem DSR lub bez niego do końca cyklu życia systemu alfapump® DSR (przewidywany maksymalnie 2 lata). W innych wskazaniach (nie DSR), w których implantowana jest pompa alfapump®, średni cykl życia pompy wynosi 10 miesięcy. W przedłużonym okresie obserwacji nie będzie przeprowadzana wymiana pompy alfapump®, portu dostępu do otrzewnej ani cewników alfapump.

Celem rozszerzonej obserwacji jest zebranie większej liczby długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa. W przypadku pacjentów, u których terapia DSR wydaje się przynosić korzyści, badacz może zdecydować się na kontynuację comiesięcznego leczenia DSR według własnego uznania, w ścisłej współpracy z zespołem zarządzającym badaniem naukowym. Osoby biorące udział w tej rozszerzonej obserwacji zostaną poproszone o wykonanie dodatkowej prowokacji moczopędnej co 3 miesiące podczas przedłużonego FU w celu oceny ich odpowiedzi moczopędnej.

Osobom nieuczestniczącym w proponowanym rozszerzeniu badania, jak również osobom, które zdecydowały się na usunięcie pompy alfapump® pod koniec fazy 2, zostanie zaproponowany udział w minimalnie przedłużonej obserwacji, aby badacz mógł kontaktować się z nimi co miesiąc w celu zebrania informacji tylko na diuretyku pętlowym wznowić i podać dawkę po zakończeniu badania (maksymalnie 1 rok po zakończeniu okresu leczenia fazy 2).