Cellules T BOXR1030 chez les sujets atteints de tumeurs solides GPC3-positives avancées (DUET-1)

Critère d'intégration:

1. Âgé de 18 à 80 ans au moment de l'inscription
2. Capable de fournir un échantillon de tumeur récent prélevé depuis le moment de la thérapie anticancéreuse systémique la plus récente du sujet, pour l'évaluation de l'expression de GPC3 par IHC.
3. Carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé non résécable ou métastatique confirmé histologiquement, carcinome épidermoïde (SCC) du poumon, iposarcome myxoïde/à cellules rondes (MRCLS) ou carcinome à cellules de Merkel (MCC) avec surexpression de GPC3 par IHC. Les sujets doivent consentir aux tests IHC dans un consentement éclairé séparé. Remarque : Les échantillons de tumeurs seront envoyés à un laboratoire central pour l'analyse de l'expression GPC3.
4. Documentation de la progression de la maladie ou de la maladie réfractaire ou de l'intolérance aux lignes antérieures de thérapies standard de soins (SOC). Les patients atteints de tumeurs présentant des altérations et des mutations génétiques (p. ex., gène du cancer du sein [BRCA], mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique [EGFR] et translocation de la kinase du lymphome anaplasique [ALK]) qui ont approuvé des thérapies ciblées disponibles pour leur cancer devront avoir été traités avec de telles thérapies approuvées ou ont refusé une telle thérapie ciblée approuvée pour leur cancer avant de s'inscrire à cette étude.
5. Espérance de vie >16 semaines
6. Avoir une fonction organique/rénale adéquate
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
8. Statut de performance du Groupe Coopératif de l'Est de 0 à 1

9. Pour les sujets avec CHC :

   • Score de Child-Pugh de A
   • Pas d'histologie de carcinome fibrolamellaire ou de cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte
   • Pas d'ascite modérée ou sévère
10. Un minimum de 2 sites de maladie, dont au moins 1 site mesurable selon les critères RECIST version 1.1 pour garantir une maladie suffisante pour l'évaluation de la réponse. Au moins 1 des autres lésions doit être considérée comme adéquate pour la biopsie tumorale requise par le protocole. Envisagez de prioriser les lésions percutanées palpables ou guidées par imagerie si nécessaire, et excluez les biopsies de toutes les lésions qui se trouvent à proximité de structures vitales viscérales, cardio-pulmonaires ou neurovasculaires. Un site unique de la maladie est considéré comme adéquat pour permettre l'évaluation de la réponse et les biopsies tumorales requises par le protocole s'il mesure au moins 2 cm dans l'axe le plus court).

11. Élimination adéquate du traitement systémique antérieur pour une tumeur maligne sous-jacente, par rapport à la leucaphérèse :

    • La dernière dose de tout traitement antinéoplasique doit avoir lieu au moins 2 semaines avant la leucaphérèse.
    • La dernière dose de tout agent expérimental doit être au moins 3 demi-vies du traitement, ou 28 jours, avant la leucaphérèse (selon la plus courte). Élimination adéquate du traitement systémique antérieur pour une tumeur maligne sous-jacente, par rapport à la chimiothérapie LD :
    • La dernière dose de nitrosourée systémique ou de mitomycine-C systémique doit avoir lieu au moins 6 semaines avant la première dose de chimiothérapie LD dans cette étude.
    • Pour toutes les autres chimiothérapies cytotoxiques systémiques, l'élimination doit correspondre à la durée d'un cycle complet de cette thérapie. Par exemple, si le traitement antérieur est administré en cycles de 3 semaines, il doit y avoir au moins 3 semaines entre la dernière dose de ce traitement et la première dose de chimiothérapie LD dans cette étude. Si le traitement antérieur est administré plus fréquemment que toutes les 2 semaines, un sevrage minimal de 2 semaines est requis.
    • Pour la thérapie biologique (p. ex., anticorps), l'élimination doit être soit la durée de l'intervalle de dosage de l'agent biologique, soit 3 semaines, selon la période la plus courte.
    • Pour les thérapies à petites molécules, le lessivage doit être de 5 demi-vies du médicament.
    • Pour tout agent expérimental, le lessivage doit être de 3 demi-vies de l'agent expérimental ou de 4 semaines, selon la plus courte des deux.

    Remarque : L'irradiation locale des lésions est autorisée si elle est indiquée à des fins palliatives ; les lésions traitées localement seront considérées comme des lésions non ciblées. L'ablation hormonale est également autorisée selon les indications cliniques.

12. Les sujets ou leur représentant légalement acceptable doivent être capables et disposés à :

    • Fournir un consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux au patient.
    • Se conformer au protocole d'étude et aux procédures de biopsie prévues.
13. Volonté et capable de s'engager à étudier les évaluations et le calendrier des visites, y compris la disponibilité d'un soignant pour effectuer des évaluations neurologiques quotidiennes pendant 28 jours après l'administration de BOXR1030.
14. Pour les femmes en âge de procréer (définies comme physiologiquement capables de devenir enceintes), confirmation d'un test de grossesse sérique négatif et accord sur l'utilisation d'une contraception hautement efficace selon les critères du groupe de facilitation et de coordination des essais cliniques (CTFG) depuis le dépistage jusqu'aux 12 premiers mois après BOXR1030 administration. Pour les hommes ayant des partenaires en âge de procréer, accord pour utiliser une contraception barrière efficace depuis le dépistage jusqu'aux 12 premiers mois après l'administration de BOXR1030.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par thérapie cellulaire adoptive (p. ex., thérapie CAR T-cell, thérapie par cellules tueuses naturelles, thérapie par récepteurs de cellules T modifiées).
2. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
3. Tumeurs du système nerveux central (SNC) non traitées ou métastases cérébrales. Les patients sont éligibles si les métastases du SNC sont asymptomatiques et ont été traitées et si les patients sont revenus neurologiquement à la ligne de base (les signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC sont autorisés). L'imagerie obtenue à des fins de prise en charge des métastases du SNC réalisée dans les 28 jours précédant le jour 1 doit documenter la stabilité radiographique des lésions du SNC et être réalisée après la fin de toute thérapie dirigée vers le SNC. L'évaluation du SNC pour les patients asymptomatiques n'est pas requise pour l'étude. Les patients présentant des métastases leptoméningées sont exclus.
4. Les patients qui n'ont pas récupéré à un grade ≤ 1 ou au départ de tous les EI en raison de traitements antérieurs (patients avec une neuropathie de grade ≤ 2 qui est stable depuis au moins 4 semaines ou des EI d'origine endocrinienne de grade ≤ 2 qui sont stables depuis au moins 4 semaines sous traitement substitutif).
5. Utilisation prévue de tout traitement antinéoplasique ou agent expérimental à partir du moment de la première dose de chimiothérapie LD jusqu'à la fin de la participation à l'étude, à l'exception de la radiothérapie locale autorisée des lésions à titre palliatif (à considérer comme des lésions non ciblées après le traitement) et de l'ablation hormonale.

6. Maladie concomitante symptomatique incontrôlée ou potentiellement mortelle, y compris saignement gastro-intestinal ou hémorragie pulmonaire cliniquement significatif dans les 4 semaines précédant le dépistage, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) symptomatique connu avec une infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours de la dernière année, ou un nombre actuel de CD4

   • Ils ont reçu un traitement antirétroviral (ART) comme indiqué cliniquement pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude
   • Ils continuent le TAR tel qu'indiqué cliniquement pendant leur inscription à l'étude
   • Le nombre de CD4 et la charge virale sont surveillés conformément aux normes de soins par un fournisseur de soins de santé local
7. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines suivant le début du traitement à l'étude ou a une guérison ou une récupération inadéquate des complications de la chirurgie avant le début du traitement à l'étude.
8. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les sujets doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique sévère. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
9. Deuxième malignité potentiellement mortelle nécessitant un traitement systémique au cours des 3 dernières années (c'est-à-dire que les patients ayant des antécédents de malignité sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 3 ans avant d'entrer dans la période de traitement et que le patient n'a aucun signe de maladie) ou qui entraverait l'évaluation de la réponse au traitement. L'hormonothérapie par ablation est autorisée au cours des 3 dernières années. Les patients ayant des antécédents de cancer basocellulaire/squameux de la peau à un stade précoce ou de cancers non invasifs ou in situ qui ont subi un traitement définitif à tout moment sont éligibles.
10. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (470 msec pour les femmes sous ECG de dépistage sont exclus). Tout patient présentant un bloc de branche sera exclu avec un QTcF > 450 msec. Les hommes qui prennent des doses stables de médicaments concomitants avec un allongement connu de l'intervalle QTcF (par exemple, les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ne seront exclus que pour les QTcF > 470 msec.
11. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
12. Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse positif avant le traitement.
13. Allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Incapable de recevoir l'un des agents utilisés dans cette étude en raison d'antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère (par exemple, hypersensibilité au diméthylsulfoxyde [DMSO]).
15. Allergie connue ou contre-indication à l'un des médicaments de chimiothérapie ou de prophylaxie LD requis pendant l'étude.
16. Toute autre maladie ou affection comorbide importante qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque indu (par exemple, maladie cirrhotique du foie).