BOXR1030 T-sejtek fejlett GPC3-pozitív szilárd daganatokkal rendelkező alanyokban (DUET-1)

Bevételi kritériumok:

1. 18 és 80 év közöttiek a beiratkozáskor
2. Képes az alany legutóbbi szisztémás rákellenes terápiája óta vett tumorminta biztosítására az IHC GPC3 expressziójának értékeléséhez.
3. Szövettanilag igazolt előrehaladott nem reszekálható vagy metasztatikus hepatocelluláris karcinóma (HCC), tüdő laphámsejtes karcinóma (SCC), myxoid/kerek sejtes iposarcoma (MRCLS) vagy Merkel-sejtes karcinóma (MCC) IHC általi GPC3 túlzott expressziójával. Az alanyoknak külön tájékozott beleegyezésben kell hozzájárulniuk az IHC-vizsgálathoz. Megjegyzés: A tumormintákat egy központi laboratóriumba küldik GPC3 expressziós elemzés céljából.
4. A betegség progressziójának vagy refrakter betegségnek vagy a standard-of-care (SOC) terápiák korábbi vonalainak intoleranciájának dokumentálása. Azokat a betegeket, akiknek genetikai elváltozásokkal és mutációkkal járó daganatai vannak (pl. mellrák gén [BRCA], epidermális növekedési faktor receptor [EGFR] mutációk és anaplasztikus limfóma kináz [ALK] transzlokáció), akik jóváhagyták a rák kezelésére rendelkezésre álló célzott terápiákat. ilyen jóváhagyott terápiákkal kezelték, vagy visszautasították az ilyen jóváhagyott célzott terápiát a rákos megbetegedésük miatt, mielőtt részt vettek ebben a vizsgálatban.
5. Várható élettartam >16 hét
6. Megfelelő szerv-/vesefunkcióval rendelkezik
7. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% többszörös kapuzású felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO)
8. Keleti Szövetkezeti Csoport teljesítménye 0-tól 1-ig

9. HCC-vel rendelkező alanyok esetén:

   • Child-Pugh pontszáma: A
   • Nincs fibrolamelláris karcinóma vagy vegyes hepatocelluláris cholangiocarcinoma szövettan
   • Nincs mérsékelt vagy súlyos ascites
10. Legalább 2 betegség helye, köztük legalább 1 hely, amely mérhető a RECIST 1.1-es verzió kritériumai szerint, hogy elegendő betegség legyen a válasz értékeléséhez. A többi elváltozás közül legalább egyet megfelelőnek kell tekinteni a protokollhoz szükséges tumorbiopsziához. Fontolja meg a tapintható, vagy szükség esetén képalkotó által irányított perkután léziók előnyben részesítését, és zárja ki az olyan elváltozások biopsziáját, amelyek a létfontosságú zsigeri, kardio-pulmonális vagy bármilyen neurovaszkuláris struktúrák közelében vannak. Egyetlen betegségi hely megfelelőnek tekinthető a válasz értékeléséhez és a protokollhoz szükséges tumorbiopsziákhoz, ha a legrövidebb tengelyen legalább 2 cm-t mér).

11. A háttérben lévő rosszindulatú daganatok korábbi szisztémás terápiájának megfelelő kimosása a leukaferézishez képest:

    • A daganatellenes kezelés utolsó adagjának legalább 2 héttel a leukaferézis előtt kell lennie.
    • Bármely vizsgálati szer utolsó adagjának legalább a kezelés 3 felezési idejére kell vonatkoznia, vagy 28 nappal a leukaferézis előtt (amelyik rövidebb). A rosszindulatú alapbetegségek korábbi szisztémás terápiájának megfelelő kimosása, az LD kemoterápiához képest:
    • A szisztémás nitrozourea vagy a szisztémás mitomicin-C utolsó adagjának legalább 6 héttel az LD kemoterápia első adagja előtt kell lennie ebben a vizsgálatban.
    • Az összes többi szisztémás citotoxikus kemoterápia esetében a kimosódásnak az adott terápia teljes ciklusának időtartamára kell vonatkoznia. Például, ha az előző terápiát 3 hetes ciklusokban adják, legalább 3 hétnek kell eltelnie a terápia utolsó adagja és az LD kemoterápia első dózisa között ebben a vizsgálatban. Ha az előző kezelést 2 hetente gyakrabban alkalmazzák, legalább 2 hetes kimosás szükséges.
    • Biológiai terápia (pl. antitestek) esetében a kimosódásnak vagy a biológiai szer adagolásának időtartama, vagy 3 hét kell, amelyik rövidebb.
    • Kis molekulájú terápiák esetén a kimosódásnak a gyógyszer 5 felezési idejének kell lennie.
    • Bármely vizsgált szer esetében a kimosódásnak a vizsgált szer 3 felezési idejének kell lennie, vagy 4 hét, attól függően, hogy melyik a rövidebb.

    Megjegyzés: A léziók helyi besugárzása megengedett, ha a palliáció javallt; a lokálisan kezelt elváltozások nem célpont elváltozásoknak minősülnek. Klinikailag indokolt esetben hormonális abláció is megengedett.

12. Az alanyoknak vagy jogilag elfogadható képviselőjüknek képesnek és hajlandónak kell lenniük arra, hogy:

    • Adja meg az IRB/IEC által jóváhagyott írásos, tájékozott hozzájárulását a szabályozási és intézményi iránymutatásoknak megfelelően. Ezt minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt meg kell szerezni, amely nem része a normál betegellátásnak.
    • Tartsa be a vizsgálati protokollt és a tervezett biopsziás eljárásokat.
13. A BOXR1030 beadása után 28 napon keresztül hajlandó és képes elkötelezni a tanulmányi értékeléseket és a látogatási ütemtervet, beleértve a napi neurológiai kivizsgálás elvégzésére szolgáló gondozó elérhetőségét.
14. Fogamzóképes (fiziológiailag teherbeesőként definiált) nők esetében a negatív szérum terhességi teszt megerősítése, valamint a rendkívül hatékony fogamzásgátlás használatára vonatkozó egyetértés a klinikai vizsgálatok megkönnyítése és koordinációs csoportja (CTFG) kritériumai szerint a szűréstől a BOXR1030 utáni első 12 hónapig adminisztráció. Fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk a hatékony gáti fogamzásgátlás alkalmazásába a szűréstől a BOXR1030 beadását követő első 12 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes adoptív sejtterápiával végzett kezelés (pl. CAR T-sejt terápia, természetes ölősejtek terápia, mesterséges T-sejt receptor terápia).
2. Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) története.
3. Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) daganatok vagy agyi metasztázisok. A betegek abban az esetben jogosultak, ha a központi idegrendszeri áttétek tünetmentesek, kezelték őket, és a betegek neurológiailag visszatértek a kiindulási állapothoz (a központi idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos reziduális jelek vagy tünetek megengedettek). A központi idegrendszeri metasztázisok kezelése céljából az 1. napot megelőző 28 napon belül végzett képalkotásnak dokumentálnia kell a központi idegrendszeri elváltozások radiográfiás stabilitását, és azt a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után kell elvégezni. Tünetmentes betegek központi idegrendszeri értékelése nem szükséges a vizsgálathoz. A leptomeningealis metasztázisokkal rendelkező betegek kizártak.
4. Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg ≤ 1. fokozatú vagy kiindulási állapotra az összes mellékhatásból a korábbi kezelések miatt (olyan betegek, akiknél ≤ 2. fokozatú neuropátia áll fenn, amely legalább 4 hétig stabil volt, vagy ≤ 2. fokú endokrin eredetű mellékhatás, amely legalább 4 éve stabil volt hetes helyettesítő terápia).
5. Bármilyen daganatellenes kezelés vagy vizsgálati szer tervezett alkalmazása az első adag LD kemoterápia beadásától a vizsgálatban való részvétel végéig, kivéve a léziók megengedett helyi besugárzását a palliáció érdekében (ami a kezelés után nem célpont elváltozásnak minősül) és a hormonablációt.

6. Nem kontrollált vagy életveszélyes tüneti kísérő betegség, beleértve klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzést vagy tüdővérzést a szűrést megelőző 4 héten belül, ismert szimptómás humán immunhiány vírus (HIV) pozitív szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzéssel az elmúlt évben, vagy aktuális CD4 szám

   • A klinikailag indokolt antiretrovirális terápiában (ART) részesültek legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
   • A klinikailag indokoltnak megfelelően folytatják az ART-t, amíg bekerültek a vizsgálatba
   • A CD4-számot és a vírusterhelést a helyi egészségügyi szolgáltató az ellátás standardja szerint ellenőrzi
7. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 3 héten belül jelentős műtéten esett át, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt a műtéti szövődményekből nem gyógyul vagy gyógyult fel megfelelően.
8. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem volt súlyos sugárfertőzésük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
9. Potenciálisan életveszélyes második rosszindulatú daganat, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 évben (azaz olyan betegek jogosultak, akiknek a kórtörténetében rosszindulatú daganat szerepel, ha a kezelést legalább 3 évvel a kezelési időszak megkezdése előtt befejezték, és a betegnek nincs betegségre utaló jele), vagy akadályozná a kezelésre adott válasz értékelését. A hormonablációs terápia az elmúlt 3 évben engedélyezett. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében korábban korai stádiumú bazális/laphámsejtes bőrrák, vagy nem invazív vagy in situ daganatos megbetegedés szerepel, és bármikor végleges kezelésen estek át.
10. Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (470 msec a szűrési EKG-n részt vevő nőknél). A 450 msec-nél nagyobb QTcF esetén a köteg elágazás blokkjában szenvedő betegek kizárásra kerülnek. Azok a férfiak, akik egyidejűleg stabil dózisú gyógyszert szednek a QTcF ismert megnyúlásával (pl. szelektív szerotonin-újrafelvételt gátló antidepresszánsok), csak a 470 msec-nél nagyobb QTcF esetén zárhatók ki.
11. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
12. Fogamzóképes korú nő (WOCBP), akinek a terhességi tesztje pozitív a kezelés előtt.
13. Szoptat, teherbe esni vagy gyermeket vár a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig.
14. A vizsgálatban használt szerek egyikét sem kaphatja, mert súlyos azonnali túlérzékenységi reakciók fordultak elő (pl. dimetil-szulfoxiddal [DMSO] szembeni túlérzékenység).
15. Ismert allergia vagy ellenjavallat a vizsgálat során szükséges LD kemoterápiás vagy profilaktikus gyógyszerekkel szemben.
16. Bármilyen más jelentős társbetegség vagy állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint indokolatlan kockázatnak tenné ki az alanyt (pl. cirrhoticus májbetegség).