BOXR1030 T buňky u subjektů s pokročilými GPC3-pozitivními solidními nádory (DUET-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 80 let v době zápisu
2. Schopnost poskytnout nedávný vzorek nádoru odebraný od doby poslední systémové protinádorové terapie subjektu pro hodnocení exprese GPC3 pomocí IHC.
3. Histologicky potvrzený pokročilý neresekabilní nebo metastatický hepatocelulární karcinom (HCC), spinocelulární karcinom (SCC) plic, myxoidní/kulatobuněčný iposarkom (MRCLS) nebo karcinom z Merkelových buněk (MCC) s nadměrnou expresí GPC3 pomocí IHC. Subjekty musí souhlasit s testováním IHC v samostatném informovaném souhlasu. Poznámka: Vzorky nádorů budou odeslány do centrální laboratoře pro analýzu exprese GPC3.
4. Dokumentace progrese onemocnění nebo refrakterního onemocnění nebo intolerance k předchozím liniím standardní péče (SOC) terapií. Pacienti s nádory s genetickými změnami a mutacemi (např. gen pro rakovinu prsu [BRCA], mutace receptoru epidermálního růstového faktoru [EGFR] a translokace kinázy anaplastického lymfomu [ALK]), kteří mají schválené cílené terapie dostupné pro jejich rakovinu, budou muset být léčeni takovými schválenými terapiemi nebo odmítli takovou schválenou cílenou terapii pro jejich rakovinu před zařazením do této studie.
5. Předpokládaná délka života >16 týdnů
6. Mít dostatečnou orgánovou/renální funkci
7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO)
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group 0 až 1

9. Pro subjekty s HCC:

   • Child-Pugh skóre A
   • Žádný fibrolamelární karcinom nebo smíšená histologie hepatocelulárního cholangiokarcinomu
   • Žádný střední nebo těžký ascites
10. Minimálně 2 místa onemocnění, včetně alespoň 1 místa, které je měřitelné podle kritérií RECIST verze 1.1, aby bylo zajištěno dostatečné množství onemocnění pro posouzení odpovědi. Alespoň 1 z dalších lézí musí být považováno za adekvátní pro protokolem vyžadovanou biopsii nádoru. Zvažte upřednostnění perkutánních lézí, které jsou hmatatelné, nebo v případě potřeby řízené zobrazením, a vylučte biopsie jakýchkoli lézí, které jsou v blízkosti vitálních viscerálních, kardiopulmonálních nebo jakýchkoli neurovaskulárních struktur. Jedno místo onemocnění je považováno za dostatečné, aby bylo možné vyhodnotit odpověď a provést biopsie nádoru vyžadované protokolem, pokud měří alespoň 2 cm v nejkratší ose).

11. Adekvátní vymývání předchozí systémové léčby základního maligního onemocnění ve vztahu k leukaferéze:

    • Poslední dávka jakékoli antineoplastické léčby musí být alespoň 2 týdny před leukaferézou.
    • Poslední dávka jakékoli hodnocené látky musí být alespoň 3 poločasy léčby nebo 28 dní před leukaferézou (podle toho, co je kratší). Adekvátní vymývání předchozí systémové léčby základního maligního onemocnění ve srovnání s chemoterapií LD:
    • Poslední dávka systémové nitrosomočoviny nebo systémového mitomycinu-C musí být alespoň 6 týdnů před první dávkou chemoterapie LD v této studii.
    • U všech ostatních pro systémovou cytotoxickou chemoterapii musí vymývání trvat celý cyklus této terapie. Pokud je například předchozí terapie podávána ve 3týdenních cyklech, musí mezi poslední dávkou této terapie a první dávkou chemoterapie LD v této studii uplynout alespoň 3 týdny. Pokud je předchozí terapie podávána častěji než každé 2 týdny, je vyžadováno minimálně 2týdenní vyplachování.
    • U biologické léčby (např. protilátky) musí vymývání trvat buď trvání intervalu dávkování biologické látky, nebo 3 týdny, podle toho, co je kratší.
    • U terapií s malými molekulami musí být vymývání 5 poločasů léčiva.
    • U jakékoli zkoumané látky musí být vymývání 3 poločasy zkoušené látky nebo 4 týdny, podle toho, co je kratší.

    Poznámka: Lokální záření lézí je povoleno, pokud je indikováno k paliaci; lokálně léčené léze budou považovány za necílové léze. Podle klinické indikace je povolena i hormonální ablace.

12. Subjekty nebo jejich právně přijatelní zástupci musí být schopni a ochotni:

    • Poskytněte písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
    • Dodržujte protokol studie a plánované postupy biopsie.
13. Ochota a schopnost zavázat se k hodnocení studie a plánu návštěv, včetně dostupnosti pečovatele k provádění denních neurologických vyšetření po dobu 28 dnů po podání BOXR1030.
14. Pro ženy ve fertilním věku (definované jako fyziologicky schopné otěhotnět), potvrzení negativního těhotenského testu v séru a souhlas s používáním vysoce účinné antikoncepce podle kritérií CTFG (Clinical Trials Facilitation and Coordination Group) od screeningu po prvních 12 měsíců po BOXR1030 správa. U mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce od screeningu po prvních 12 měsíců po podání BOXR1030.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba adoptivní buněčnou terapií (např. terapie CAR T-buňkami, terapie přirozenými zabíječskými buňkami, terapie upravenými receptory T-buněk).
2. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) v anamnéze.
3. Neléčené nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo mozkové metastázy. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou metastázy do CNS asymptomatické a byli léčeni a pacienti se neurologicky vrátili na výchozí stav (zbytkové známky nebo symptomy související s léčbou CNS jsou povoleny). Zobrazování získané pro účely řízení metastáz v CNS provedené během 28 dnů před 1. dnem musí dokumentovat rentgenovou stabilitu lézí CNS a musí být provedeno po dokončení jakékoli terapie zaměřené na CNS. Hodnocení CNS u asymptomatických pacientů není pro studii vyžadováno. Pacienti s leptomeningeálními metastázami jsou vyloučeni.
4. Pacienti, kteří se neupravili na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav ze všech AE v důsledku předchozích terapií (pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně, která byla stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, nebo ≤ 2. stupně endokrinně souvisejících AE, která byla stabilní po dobu alespoň 4 týdny na substituční terapii).
5. Plánované použití jakékoli antineoplastické léčby nebo zkoumané látky od doby první dávky chemoterapie LD do konce účasti ve studii, s výjimkou povoleného lokálního ozáření lézí za účelem paliace (po léčbě považováno za necílové léze) a hormonální ablace.

6. Nekontrolované nebo život ohrožující symptomatické doprovodné onemocnění včetně klinicky významného gastrointestinálního krvácení nebo plicního krvácení během 4 týdnů před screeningem, známý symptomatický virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní s oportunní infekcí definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) během posledního roku nebo aktuální počet CD4

   • Dostávali antiretrovirovou terapii (ART) podle klinické indikace po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením studijní léčby
   • Během zařazení do studie pokračují v ART, jak je klinicky indikováno
   • Počet CD4 a virová zátěž jsou monitorovány podle standardní péče místním poskytovatelem zdravotní péče
7. Podstoupil velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od zahájení studijní léčby nebo se před zahájením studijní léčby nedostatečně zhojil nebo se zotavil z komplikací po operaci.
8. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly těžkou radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povoleno 1 týdenní vymývání.
9. Potenciálně život ohrožující druhá malignita vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 let (tj. pacienti s předchozí malignitou jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena alespoň 3 roky před vstupem do léčebného období a pacient nemá žádné známky onemocnění) nebo která by bránilo hodnocení odpovědi na léčbu. Hormonální ablace je povolena během posledních 3 let. Pacienti s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže nebo neinvazivního karcinomu nebo karcinomu in situ, kteří podstoupili definitivní léčbu kdykoli, jsou způsobilí.
10. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (470 ms pro ženy na screeningovém EKG jsou vyloučeny). Všichni pacienti s blokádou raménka budou vyloučeni s QTcF >450 ms. Muži, kteří užívají stabilní dávky souběžné medikace se známým prodloužením QTcF (např. antidepresiva selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu), budou vyloučeni pouze pro QTcF > 470 ms.
11. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
12. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má před léčbou pozitivní těhotenský test.
13. Kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
14. Vzhledem k anamnéze závažné okamžité hypersenzitivní reakce (např. přecitlivělosti na dimethylsulfoxid [DMSO]) nelze podat žádné z látek používaných v této studii.
15. Známá alergie nebo kontraindikace na kteroukoli chemoterapii nebo profylaxi LD vyžadovanou během studie.
16. Jakékoli jiné významné komorbidní onemocnění nebo stav, který by podle úsudku zkoušejícího vystavil subjektu nepřiměřenému riziku (např. cirhotické onemocnění jater).