Т-клетки BOXR1030 у субъектов с прогрессирующими GPC3-позитивными солидными опухолями (DUET-1)

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 80 лет на момент зачисления
2. Возможность предоставить свежий образец опухоли, взятый со времени последней системной противоопухолевой терапии субъекта, для оценки экспрессии GPC3 с помощью IHC.
3. Гистологически подтвержденная прогрессирующая нерезектабельная или метастатическая гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), плоскоклеточная карцинома (ПКР) легкого, миксоидная/круглоклеточная ипосаркома (МРКЛС) или карцинома из клеток Меркеля (МКК) со сверхэкспрессией GPC3 с помощью ИГХ. Субъекты должны дать согласие на тестирование IHC в отдельном информированном согласии. Примечание. Образцы опухолей будут отправлены в центральную лабораторию для анализа экспрессии GPC3.
4. Документирование прогрессирования заболевания или рефрактерного заболевания или непереносимости предыдущих линий стандартной терапии (SOC). Пациенты с опухолями с генетическими изменениями и мутациями (например, геном рака молочной железы [BRCA], мутациями рецептора эпидермального фактора роста [EGFR] и транслокацией киназы анапластической лимфомы [ALK]), которым одобрена таргетная терапия, доступная для их рака, должны быть лечились такой утвержденной терапией или отказывались от такой одобренной таргетной терапии своего рака до включения в это исследование.
5. Ожидаемая продолжительность жизни> 16 недель
6. Иметь адекватную функцию органов / почек
7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным сканирования с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
8. Статус производительности Восточной кооперативной группы от 0 до 1

9. Для субъектов с ГЦК:

   • Оценка по Чайлд-Пью A
   • Гистология фиброламеллярной карциномы или смешанной гепатоцеллюлярной холангиокарциномы отсутствует.
   • Нет умеренного или тяжелого асцита
10. Минимум 2 очага заболевания, в том числе не менее 1 очага, поддающегося измерению с помощью критериев RECIST версии 1.1, чтобы обеспечить достаточное количество заболеваний для оценки ответа. По крайней мере, одно из других поражений должно считаться адекватным для биопсии опухоли, требуемой протоколом. Рассмотрите приоритетность чрескожных поражений, которые поддаются пальпации, или при необходимости руководствуйтесь визуализацией, и исключите биопсию любых поражений, которые находятся вблизи жизненно важных висцеральных, сердечно-легочных или любых сосудисто-нервных структур. Один очаг заболевания считается достаточным для оценки ответа и биопсии опухоли в соответствии с протоколом, если он имеет размеры не менее 2 см по самой короткой оси).

11. Адекватное вымывание предшествующей системной терапии основного злокачественного новообразования по сравнению с лейкаферезом:

    • Последняя доза любого противоопухолевого лечения должна быть введена не менее чем за 2 недели до лейкафереза.
    • Последняя доза любого исследуемого агента должна быть не менее чем за 3 периода полувыведения лечения или за 28 дней до лейкафереза ​​(в зависимости от того, что короче). Адекватное вымывание предшествующей системной терапии основного злокачественного новообразования по сравнению с химиотерапией LD:
    • Последняя доза системной нитромочевины или системного митомицина-С должна быть введена не менее чем за 6 недель до первой дозы химиотерапии LD в этом исследовании.
    • Для всех других видов системной цитотоксической химиотерапии период вымывания должен составлять продолжительность полного цикла этой терапии. Например, если предшествующая терапия проводится 3-недельными циклами, между последней дозой этой терапии и первой дозой химиотерапии LD в этом исследовании должно пройти не менее 3 недель. Если предшествующая терапия проводилась чаще, чем каждые 2 недели, требуется минимум 2-недельный период вымывания.
    • Для биологической терапии (например, антител) период вымывания должен составлять либо продолжительность интервала дозирования биологического агента, либо 3 недели, в зависимости от того, что короче.
    • Для терапии низкомолекулярными препаратами период вымывания должен составлять 5 периодов полураспада препарата.
    • Для любого исследуемого агента вымывание должно составлять 3 периода полувыведения исследуемого агента или 4 недели, в зависимости от того, что короче.

    Примечание: местное облучение поражений допускается, если показано паллиативное лечение; локально обработанные поражения будут считаться нецелевыми поражениями. Гормональная абляция также разрешена по клиническим показаниям.

12. Субъекты или их законные представители должны иметь возможность и желание:

    • Предоставьте одобренное IRB/IEC письменное информированное согласие в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом.
    • Соблюдайте протокол исследования и запланированные процедуры биопсии.
13. Желание и возможность взять на себя обязательства по проведению оценок и графику посещений, включая наличие лица, осуществляющего уход, для проведения ежедневных неврологических обследований в течение 28 дней после введения BOXR1030.
14. Для женщин детородного возраста (определяемых как физиологически способные забеременеть) подтверждение отрицательного сывороточного теста на беременность и согласие на использование высокоэффективной контрацепции в соответствии с критериями Группы содействия и координации клинических испытаний (CTFG) с момента скрининга в течение первых 12 месяцев после BOXR1030 администрация. Для мужчин с партнершами детородного возраста согласие на использование эффективной барьерной контрацепции от скрининга до первых 12 месяцев после введения BOXR1030.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение адоптивной клеточной терапией (например, терапия CAR Т-клетками, терапия естественными клетками-киллерами, терапия с помощью модифицированных Т-клеточных рецепторов).
2. История аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
3. Нелеченные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы в головной мозг. Пациенты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС бессимптомны и прошли лечение, а неврологические показатели пациентов вернулись к исходному уровню (допускаются остаточные признаки или симптомы, связанные с лечением ЦНС). Визуализация, полученная с целью лечения метастазов в ЦНС, выполненная в течение 28 дней до 1-го дня, должна документировать рентгенографическую стабильность поражений ЦНС и выполняться после завершения любой терапии, направленной на ЦНС. Оценка ЦНС для бессимптомных пациентов не требуется для исследования. Пациенты с лептоменингеальными метастазами исключены.
4. Пациенты, которые не восстановились до уровня ≤ 1 или исходного уровня от всех НЯ из-за предыдущей терапии (пациенты с нейропатией ≤ степени 2, которая была стабильной в течение как минимум 4 недель, или НЯ, связанные с эндокринной системой ≤ степени 2, которые были стабильными в течение как минимум 4 недель). недели на заместительной терапии).
5. Запланированное использование любого противоопухолевого лечения или исследуемого агента с момента первой дозы химиотерапии LD до окончания участия в исследовании, за исключением разрешенного локального облучения поражений для паллиативного лечения (которое считается нецелевым поражением после лечения) и гормональной абляции.

6. Неконтролируемое или опасное для жизни симптоматическое сопутствующее заболевание, включая клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение или легочное кровотечение в течение 4 недель до скрининга, подтвержденный симптоматический положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с оппортунистической инфекцией, определяющей синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в течение последнего года, или текущее количество CD4

   • Они получали антиретровирусную терапию (АРТ) по клиническим показаниям не менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.
   • Они продолжают получать АРТ в соответствии с клиническими показаниями во время участия в исследовании.
   • Количество CD4 и вирусная нагрузка контролируются местным поставщиком медицинских услуг в соответствии со стандартами лечения.
7. Перенес серьезную операцию в течение 3 недель после начала исследуемого лечения или имеет недостаточное заживление или восстановление после осложнений операции до начала исследуемого лечения.
8. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь тяжелого радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.
9. Потенциально опасное для жизни второе злокачественное новообразование, требующее системного лечения в течение последних 3 лет (т. е. пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием в анамнезе имеют право на участие, если лечение было завершено по крайней мере за 3 года до начала периода лечения и у пациента нет признаков заболевания) или будет препятствовать оценке ответа на лечение. Гормональная абляционная терапия разрешена в течение последних 3 лет. Пациенты с предшествующей ранней стадией базальноклеточного/плоскоклеточного рака кожи или неинвазивного рака или рака in situ, которые прошли радикальное лечение в любое время, имеют право на участие.
10. Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (470 мс для женщин на скрининговой ЭКГ исключены). Любые пациенты с блокадой ножки пучка Гиса будут исключены с QTcF > 450 мс. Мужчины, получающие стабильные дозы сопутствующих препаратов с известным удлинением интервала QTcF (например, антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), будут исключены только при интервале QTcF >470 мс.
11. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
12. Женщина детородного возраста (WOCBP), у которой до лечения был положительный тест на беременность.
13. Кормит грудью или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
14. Невозможно получить какое-либо из средств, использованных в этом исследовании, из-за тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа в анамнезе (например, гиперчувствительность к диметилсульфоксиду [ДМСО]).
15. Известная аллергия или противопоказания к любому из химиотерапевтических или профилактических препаратов LD, необходимых во время исследования.
16. Любое другое серьезное сопутствующее заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта неоправданному риску (например, цирроз печени).