Células T BOXR1030 em Indivíduos com Tumores Sólidos Positivos GPC3 Avançados (DUET-1)

Critério de inclusão:

1. Idade de 18 a 80 anos no momento da inscrição
2. Capaz de fornecer uma amostra de tumor recente coletada desde o momento da terapia anticancerígena sistêmica mais recente do sujeito, para avaliação da expressão de GPC3 por IHC.
3. Carcinoma hepatocelular (HCC) avançado irressecável ou metastático confirmado histologicamente, carcinoma de células escamosas (SCC) do pulmão, ipossarcoma mixoide/de células redondas (MRCLS) ou carcinoma de células de Merkel (MCC) com superexpressão de GPC3 por IHC. Os indivíduos devem consentir com o teste de IHC em um consentimento informado separado. Nota: As amostras de tumor serão enviadas para um laboratório central para análise da expressão de GPC3.
4. Documentação da progressão da doença ou doença refratária ou intolerância a linhas anteriores de terapias padrão de atendimento (SOC). Pacientes com tumores com alterações e mutações genéticas (por exemplo, gene do câncer de mama [BRCA], mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR] e translocação da quinase do linfoma anaplásico [ALK]) que tenham terapias direcionadas aprovadas disponíveis para o câncer precisarão ter sido tratados com tais terapias aprovadas ou recusaram tal terapia direcionada aprovada para seu câncer antes de se inscreverem neste estudo.
5. Expectativa de vida > 16 semanas
6. Ter órgão/função renal adequada
7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Group de 0 a 1

9. Para indivíduos com CHC:

   • Pontuação de Child-Pugh de A
   • Sem histologia de carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
   • Sem ascite moderada ou grave
10. Um mínimo de 2 locais de doença, incluindo pelo menos 1 local mensurável pelos critérios RECIST versão 1.1 para garantir doença suficiente para avaliação de resposta. Pelo menos 1 das outras lesões deve ser considerada adequada para biópsia tumoral exigida pelo protocolo. Considere a priorização de lesões percutâneas palpáveis ​​ou guiadas por imagem, se necessário, e exclua biópsias de quaisquer lesões próximas a estruturas viscerais, cardiopulmonares ou neurovasculares vitais. Um único local da doença é considerado adequado para permitir a avaliação da resposta e biópsias tumorais exigidas pelo protocolo se medir pelo menos 2 cm no eixo mais curto).

11. Lavagem adequada da terapia sistêmica anterior para malignidade subjacente, em relação à leucaférese:

    • A última dose de qualquer tratamento antineoplásico deve ser pelo menos 2 semanas antes da leucaférese.
    • A última dose de qualquer agente experimental deve ser de pelo menos 3 meias-vidas do tratamento, ou 28 dias, antes da leucaférese (o que for mais curto). Lavagem adequada da terapia sistêmica anterior para malignidade subjacente, em relação à quimioterapia LD:
    • A última dose de nitrosouréia sistêmica ou mitomicina-C sistêmica deve ser pelo menos 6 semanas antes da primeira dose de quimioterapia LD neste estudo.
    • Para todas as outras quimioterapias citotóxicas sistêmicas, o wash-out deve ter a duração de um ciclo completo dessa terapia. Por exemplo, se a terapia anterior for administrada em ciclos de 3 semanas, deve haver pelo menos 3 semanas entre a última dose dessa terapia e a primeira dose de quimioterapia LD neste estudo. Se a terapia anterior for administrada com mais frequência do que a cada 2 semanas, é necessário um intervalo mínimo de 2 semanas.
    • Para terapia biológica (por exemplo, anticorpos), a eliminação deve ser a duração do intervalo de dosagem do agente biológico ou 3 semanas, o que for menor.
    • Para terapias de moléculas pequenas, o wash-out deve ser de 5 meias-vidas da droga.
    • Para qualquer agente experimental, o wash-out deve ser de 3 meias-vidas do agente experimental ou 4 semanas, o que for menor.

    Nota: A irradiação local das lesões é permitida se indicada para paliação; as lesões tratadas localmente serão consideradas lesões não-alvo. A ablação hormonal também é permitida conforme indicação clínica.

12. Os sujeitos ou seu representante legalmente aceitável devem ser capazes e dispostos a:

    • Fornecer consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal ao paciente.
    • Cumpra o protocolo do estudo e os procedimentos de biópsia planejados.
13. Disposto e capaz de se comprometer com as avaliações do estudo e agendamento de visitas, incluindo a disponibilidade de um cuidador para realizar avaliações neurológicas diárias por 28 dias após a administração do BOXR1030.
14. Para mulheres com potencial para engravidar (definidas como fisiologicamente capazes de engravidar), confirmação de um teste de gravidez sérico negativo e concordância com o uso de contracepção altamente eficaz de acordo com os critérios do Grupo de Facilitação e Coordenação de Ensaios Clínicos (CTFG) desde a triagem até os primeiros 12 meses após o BOXR1030 administração. Para homens com parceiras com potencial para engravidar, concordar em usar contracepção de barreira eficaz desde a triagem até os primeiros 12 meses após a administração de BOXR1030.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com terapia celular adotiva (por exemplo, terapia com células CAR T, terapia com células assassinas naturais, terapia com receptores de células T modificadas).
2. Histórico de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).
3. Tumores não tratados do sistema nervoso central (SNC) ou metástase cerebral. Os pacientes são elegíveis se as metástases do SNC forem assintomáticas e tiverem sido tratadas e os pacientes tiverem retornado neurologicamente à linha de base (são permitidos sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC). A imagem obtida para fins de gerenciamento de metástases do SNC realizada dentro de 28 dias antes do Dia 1 deve documentar a estabilidade radiográfica das lesões do SNC e ser realizada após a conclusão de qualquer terapia direcionada ao SNC. A avaliação do SNC para pacientes assintomáticos não é necessária para o estudo. Pacientes com metástases leptomeníngeas são excluídos.
4. Pacientes que não se recuperaram para ≤ Grau 1 ou basal de todos os EAs devido a terapias anteriores (pacientes com ≤ neuropatia de Grau 2 estável por pelo menos 4 semanas ou ≤ EAs relacionados ao sistema endócrino de Grau 2 que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 4 semanas em terapia de substituição).
5. Uso planejado de qualquer tratamento antineoplásico ou agente experimental desde o momento da primeira dose de quimioterapia LD até o final da participação no estudo, exceto para radiação local permitida de lesões para paliação (a serem consideradas lesões não-alvo após o tratamento) e ablação hormonal.

6. Doença concomitante sintomática não controlada ou com risco de vida, incluindo sangramento gastrointestinal clinicamente significativo ou hemorragia pulmonar dentro de 4 semanas antes da triagem, vírus da imunodeficiência humana (HIV) sintomático conhecido com infecção oportunista definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) no último ano ou contagem atual de CD4

   • Eles receberam terapia antirretroviral (ART) conforme clinicamente indicado por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
   • Eles continuam em TARV conforme clinicamente indicado enquanto inscritos no estudo
   • As contagens de CD4 e a carga viral são monitoradas de acordo com o padrão de atendimento por um profissional de saúde local
7. Foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 3 semanas após o início do tratamento do estudo ou teve cicatrização ou recuperação inadequada de complicações da cirurgia antes de iniciar o tratamento do estudo.
8. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia grave por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
9. Segunda malignidade potencialmente fatal que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 anos (ou seja, pacientes com histórico de malignidade anterior são elegíveis se o tratamento foi concluído pelo menos 3 anos antes de entrar no Período de Tratamento e o paciente não tem evidência de doença) ou que impediria a avaliação da resposta ao tratamento. A terapia de ablação hormonal é permitida nos últimos 3 anos. Pacientes com histórico de câncer de pele de células basais/escamosas em estágio inicial ou cânceres não invasivos ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo a qualquer momento são elegíveis.
10. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): são excluídos acidente vascular cerebral/derrame (470 ms para mulheres em triagem de ECG). Quaisquer pacientes com bloqueio de ramo serão excluídos com QTcF >450 mseg. Os homens que estão em doses estáveis ​​de medicação concomitante com prolongamento conhecido do QTcF (por exemplo, antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina) serão excluídos apenas para QTcF >470 mseg.
11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
12. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tem um teste de gravidez positivo antes do tratamento.
13. Está amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a Visita de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
14. Incapaz de receber qualquer um dos agentes usados ​​neste estudo devido à história de reação de hipersensibilidade imediata grave (por exemplo, hipersensibilidade ao dimetil sulfóxido [DMSO]).
15. Alergia conhecida ou contra-indicação a qualquer um dos medicamentos quimioterápicos ou profiláticos LD necessários durante o estudo.
16. Qualquer outra doença ou condição comórbida significativa que, na opinião do investigador, colocaria o indivíduo em risco indevido (por exemplo, doença hepática cirrótica).