Cellule T BOXR1030 in soggetti con tumori solidi GPC3 positivi avanzati (DUET-1)

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra i 18 e gli 80 anni al momento dell'iscrizione
2. In grado di fornire un recente campione di tumore prelevato dal momento della più recente terapia antitumorale sistemica del soggetto, per la valutazione dell'espressione di GPC3 mediante IHC.
3. Carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente, carcinoma a cellule squamose (SCC) del polmone, iposarcoma mixoide/a cellule rotonde (MRCLS) o carcinoma a cellule di Merkel (MCC) con sovraespressione di GPC3 mediante IHC. I soggetti devono acconsentire al test IHC in un consenso informato separato. Nota: i campioni di tumore verranno inviati a un laboratorio centrale per l'analisi dell'espressione di GPC3.
4. Documentazione della progressione della malattia o malattia refrattaria o intolleranza a precedenti linee di terapie standard di cura (SOC). I pazienti con tumori con alterazioni genetiche e mutazioni (p. es., gene del cancro al seno [BRCA], mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR] e traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico [ALK]) che hanno approvato terapie mirate disponibili per il loro cancro dovranno essere stati trattati con tali terapie approvate o rifiutato tale terapia mirata approvata per il loro cancro prima dell'arruolamento in questo studio.
5. Aspettativa di vita > 16 settimane
6. Avere una funzione organica/renale adeguata
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante scansione MUGA o ecocardiogramma (ECHO)
8. Performance status di Eastern Cooperative Group da 0 a 1

9. Per i soggetti con HCC:

   • Punteggio Child-Pugh di A
   • Nessun carcinoma fibrolamellare o istologia di colangiocarcinoma epatocellulare misto
   • Nessuna ascite moderata o grave
10. Un minimo di 2 siti di malattia, di cui almeno 1 sito misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 per garantire una malattia sufficiente per la valutazione della risposta. Almeno 1 delle altre lesioni deve essere considerata adeguata per la biopsia tumorale richiesta dal protocollo. Considerare la priorità delle lesioni percutanee che sono palpabili, o guidate dall'imaging se necessario, ed escludere le biopsie di eventuali lesioni che si trovano in prossimità di strutture vitali viscerali, cardiopolmonari o neurovascolari. Un singolo sito di malattia è considerato adeguato per consentire la valutazione della risposta e le biopsie tumorali richieste dal protocollo se misura almeno 2 cm nell'asse più corto).

11. Lavaggio adeguato della precedente terapia sistemica per tumore maligno sottostante, relativo alla leucaferesi:

    • L'ultima dose di qualsiasi trattamento antineoplastico deve essere almeno 2 settimane prima della leucaferesi.
    • L'ultima dose di qualsiasi agente sperimentale deve essere almeno 3 emivite del trattamento, o 28 giorni, prima della leucaferesi (a seconda di quale sia il più breve). Lavaggio adeguato della precedente terapia sistemica per tumore maligno sottostante, rispetto alla chemioterapia LD:
    • L'ultima dose di nitrosourea sistemica o mitomicina-C sistemica deve essere almeno 6 settimane prima della prima dose di chemioterapia LD in questo studio.
    • Per tutti gli altri per la chemioterapia citotossica sistemica, il wash-out deve essere la durata di un ciclo completo di tale terapia. Ad esempio, se la terapia precedente viene somministrata in cicli di 3 settimane, devono trascorrere almeno 3 settimane tra l'ultima dose di quella terapia e la prima dose di chemioterapia LD in questo studio. Se la terapia precedente viene somministrata più frequentemente di ogni 2 settimane, è necessario un periodo di lavaggio minimo di 2 settimane.
    • Per la terapia biologica (p. es., anticorpi) il wash-out deve corrispondere alla durata dell'intervallo tra le somministrazioni dell'agente biologico oa 3 settimane, a seconda di quale dei due è più breve.
    • Per le terapie con piccole molecole, il wash-out deve essere pari a 5 emivite del farmaco.
    • Per qualsiasi agente sperimentale, il wash-out deve essere di 3 emivite dell'agente sperimentale o di 4 settimane, a seconda di quale dei due è più breve.

    Nota: la radioterapia locale delle lesioni è consentita se indicata per la palliazione; le lesioni trattate localmente saranno considerate lesioni non bersaglio. L'ablazione ormonale è consentita anche se clinicamente indicato.

12. I soggetti o il loro legale rappresentante devono essere in grado e disposti a:

    • Fornire il consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del paziente.
    • Rispettare il protocollo dello studio e le procedure di biopsia pianificate.
13. Disponibilità e capacità di impegnarsi a studiare le valutazioni e il programma delle visite, inclusa la disponibilità di un assistente per condurre valutazioni neurologiche quotidiane per 28 giorni dopo la somministrazione di BOXR1030.
14. Per le donne in età fertile (definite come fisiologicamente in grado di rimanere incinta), conferma di un test di gravidanza su siero negativo e consenso all'uso di una contraccezione altamente efficace secondo i criteri del Clinical Trials Facilitation and Coordination Group (CTFG) dallo screening fino ai primi 12 mesi dopo BOXR1030 amministrazione. Per gli uomini con partner in età fertile, accordo per l'uso di un'efficace contraccezione di barriera dallo screening fino ai primi 12 mesi dopo la somministrazione di BOXR1030.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con terapia cellulare adottiva (p. es., terapia con cellule CAR-T, terapia con cellule natural killer, terapia con recettori delle cellule T ingegnerizzati).
2. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
3. Tumori del sistema nervoso centrale (SNC) non trattati o metastasi cerebrali. I pazienti sono eleggibili se le metastasi del SNC sono asintomatiche e sono state trattate e i pazienti sono tornati neurologicamente al basale (sono consentiti segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC). L'imaging ottenuto ai fini della gestione delle metastasi del SNC eseguito entro 28 giorni prima del Giorno 1 deve documentare la stabilità radiografica delle lesioni del SNC ed essere eseguito dopo il completamento di qualsiasi terapia diretta al SNC. La valutazione del sistema nervoso centrale per i pazienti asintomatici non è richiesta per lo studio. Sono esclusi i pazienti con metastasi leptomeningee.
4. Pazienti che non si sono ripresi a ≤ Grado 1 o al basale da tutti gli eventi avversi a causa di terapie precedenti (pazienti con neuropatia di Grado ≤ 2 che è rimasta stabile per almeno 4 settimane o EA correlati al sistema endocrino di ≤ Grado 2 che sono rimasti stabili per almeno 4 settimane) settimane di terapia sostitutiva).
5. Uso pianificato di qualsiasi trattamento antineoplastico o agente sperimentale dal momento della prima dose di chemioterapia LD fino alla fine della partecipazione allo studio, ad eccezione della radiazione locale consentita delle lesioni per la palliazione (da considerare lesioni non bersaglio dopo il trattamento) e ablazione ormonale.

6. Malattia concomitante sintomatica incontrollata o pericolosa per la vita, inclusa emorragia gastrointestinale clinicamente significativa o emorragia polmonare entro 4 settimane prima dello screening, positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sintomatica nota con un'infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nell'ultimo anno, o un conteggio attuale di CD4

   • - Hanno ricevuto la terapia antiretrovirale (ART) come clinicamente indicato per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
   • Continuano in ART come clinicamente indicato durante l'arruolamento nello studio
   • La conta dei CD4 e la carica virale sono monitorate in base allo standard di cura da un operatore sanitario locale
7. - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio o ha una guarigione o un recupero inadeguati dalle complicanze dell'intervento chirurgico prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto una grave polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di wash-out di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
9. Secondo tumore maligno potenzialmente pericoloso per la vita che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 anni (vale a dire, i pazienti con una storia di tumore maligno precedente sono idonei se il trattamento è stato completato almeno 3 anni prima di entrare nel Periodo di trattamento e il paziente non ha evidenza di malattia) o che ostacolerebbe la valutazione della risposta al trattamento. La terapia di ablazione ormonale è consentita negli ultimi 3 anni. Sono ammissibili i pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo a cellule basali/squamose in fase iniziale o tumori non invasivi o in situ che sono stati sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento.
10. Malattie cardiovascolari clinicamente significative (cioè attive): accidente vascolare cerebrale/ictus (sono esclusi 470 msec per le donne all'ECG di screening. Qualsiasi paziente con blocco di branca sarà escluso con QTcF >450 msec. I maschi che assumono dosi stabili di farmaci concomitanti con noto prolungamento del QTcF (ad esempio antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) saranno esclusi solo per QTcF >470 msec.
11. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza positivo prima del trattamento.
13. Allatta al seno o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. Impossibile ricevere nessuno degli agenti utilizzati in questo studio a causa della storia di grave reazione di ipersensibilità immediata (ad esempio, ipersensibilità al dimetilsolfossido [DMSO]).
15. - Allergia nota o controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci chemioterapici o profilattici LD richiesti durante lo studio.
16. Qualsiasi altra malattia o condizione co-morbosa significativa che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo (ad esempio, malattia epatica cirrotica).