BOXR1030-T-Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenen GPC3-positiven soliden Tumoren (DUET-1)

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 80 Jahren zum Zeitpunkt der Einschreibung
2. Kann eine aktuelle Tumorprobe zur Verfügung stellen, die seit der letzten systemischen Krebstherapie des Probanden zur Beurteilung der GPC3-Expression durch IHC entnommen wurde.
3. Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes hepatozelluläres Karzinom (HCC), Plattenepithelkarzinom (SCC) der Lunge, myxoides/rundzelliges Iposarkom (MRCLS) oder Merkelzellkarzinom (MCC) mit GPC3-Überexpression durch IHC. Die Probanden müssen dem IHC-Test in einer separaten Einverständniserklärung zustimmen. Hinweis: Tumorproben werden zur Analyse der GPC3-Expression an ein Zentrallabor geschickt.
4. Dokumentation des Krankheitsverlaufs oder der refraktären Erkrankung oder Intoleranz gegenüber früheren Linien von Standard-of-Care (SOC)-Therapien. Patienten mit Tumoren mit genetischen Veränderungen und Mutationen (z. B. Brustkrebsgen [BRCA], Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors [EGFR] und Translokation der anaplastischen Lymphomkinase [ALK]), denen zugelassene zielgerichtete Therapien für ihren Krebs zur Verfügung stehen, müssen gewesen sein mit solchen zugelassenen Therapien behandelt oder eine solche zugelassene zielgerichtete Therapie für ihren Krebs abgelehnt haben, bevor sie sich in diese Studie eingeschrieben haben.
5. Lebenserwartung >16 Wochen
6. Haben Sie eine ausreichende Organ-/Nierenfunktion
7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group von 0 bis 1

9. Für Probanden mit HCC:

   • Child-Pugh-Score von A
   • Kein fibrolamelläres Karzinom oder gemischte hepatozelluläre Cholangiokarzinom-Histologie
   • Kein mäßiger oder schwerer Aszites
10. Mindestens 2 Krankheitsherde, darunter mindestens 1 Ort, der nach den Kriterien von RECIST Version 1.1 messbar ist, um sicherzustellen, dass eine ausreichende Krankheit für die Bewertung des Ansprechens vorliegt. Mindestens 1 der anderen Läsionen muss als geeignet für eine protokollerforderliche Tumorbiopsie angesehen werden. Erwägen Sie die Priorisierung von perkutanen Läsionen, die tastbar sind, oder führen Sie sie bei Bedarf durch Bildgebung, und schließen Sie Biopsien von Läsionen aus, die sich in der Nähe von lebenswichtigen viszeralen, kardiopulmonalen oder neurovaskulären Strukturen befinden. Eine einzelne Krankheitsstelle wird als ausreichend angesehen, um eine Beurteilung des Ansprechens und protokollpflichtige Tumorbiopsien zu ermöglichen, wenn sie mindestens 2 cm in der kürzesten Achse misst).

11. Angemessenes Auswaschen der vorherigen systemischen Therapie für zugrunde liegende Malignität im Vergleich zur Leukapherese:

    • Die letzte Dosis einer antineoplastischen Behandlung muss mindestens 2 Wochen vor der Leukapherese erfolgen.
    • Die letzte Dosis eines Prüfpräparats muss mindestens 3 Halbwertszeiten der Behandlung oder 28 Tage vor der Leukapherese liegen (je nachdem, was kürzer ist). Angemessenes Auswaschen der vorherigen systemischen Therapie für die zugrunde liegende Malignität im Vergleich zur LD-Chemotherapie:
    • Die letzte Dosis von systemischem Nitrosoharnstoff oder systemischem Mitomycin-C muss mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der LD-Chemotherapie in dieser Studie erfolgen.
    • Bei allen anderen systemischen zytotoxischen Chemotherapien muss das Auswaschen die Dauer eines vollständigen Zyklus dieser Therapie betragen. Wenn beispielsweise die vorherige Therapie in 3-Wochen-Zyklen verabreicht wird, müssen in dieser Studie mindestens 3 Wochen zwischen der letzten Dosis dieser Therapie und der ersten Dosis der LD-Chemotherapie liegen. Wenn die vorherige Therapie häufiger als alle 2 Wochen verabreicht wird, ist eine mindestens 2-wöchige Auswaschphase erforderlich.
    • Bei biologischer Therapie (z. B. Antikörper) muss das Auswaschen entweder die Dauer des Dosierungsintervalls des biologischen Wirkstoffs oder 3 Wochen betragen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
    • Bei niedermolekularen Therapien muss die Auswaschung 5 Halbwertszeiten des Medikaments betragen.
    • Für alle Prüfsubstanzen muss das Wash-out 3 Halbwertszeiten der Prüfsubstanz oder 4 Wochen betragen, je nachdem, welcher Wert kürzer ist.

    Hinweis: Die lokale Bestrahlung von Läsionen ist erlaubt, wenn sie zur Palliation indiziert ist; lokal behandelte Läsionen werden als Nicht-Zielläsionen angesehen. Bei klinischer Indikation ist auch eine Hormonablation erlaubt.

12. Die Probanden oder ihre gesetzlich zulässigen Vertreter müssen in der Lage und bereit sein:

    • Stellen Sie eine IRB/IEC-genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien bereit. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind.
    • Halten Sie das Studienprotokoll und die geplanten Biopsieverfahren ein.
13. Bereit und in der Lage, sich zu Studienbewertungen und Besuchsplänen zu verpflichten, einschließlich der Verfügbarkeit einer Pflegekraft, die 28 Tage nach der Verabreichung von BOXR1030 tägliche neurologische Bewertungen durchführt.
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als physiologisch in der Lage, schwanger zu werden), Bestätigung eines negativen Serum-Schwangerschaftstests und Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung gemäß den Kriterien der Clinical Trials Facilitation and Coordination Group (CTFG) vom Screening bis zu den ersten 12 Monaten nach BOXR1030 Verwaltung. Für Männer mit gebärfähigen Partnern Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Barriere-Kontrazeption vom Screening bis zu den ersten 12 Monaten nach der Verabreichung von BOXR1030.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit adoptiver Zelltherapie (z. B. CAR-T-Zelltherapie, Therapie mit natürlichen Killerzellen, Therapie mit gentechnisch veränderten T-Zellrezeptoren).
2. Geschichte der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT).
3. Unbehandelte Tumore des Zentralnervensystems (ZNS) oder Hirnmetastasen. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen asymptomatisch sind und behandelt wurden und die Patienten neurologisch zum Ausgangswert zurückgekehrt sind (Restzeichen oder -symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung sind zulässig). Bildgebung zum Zweck der ZNS-Metastasenbehandlung, die innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 durchgeführt wird, muss die radiologische Stabilität der ZNS-Läsionen dokumentieren und nach Abschluss einer ZNS-gerichteten Therapie durchgeführt werden. ZNS-Bewertung für asymptomatische Patienten ist für die Studie nicht erforderlich. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind ausgeschlossen.
4. Patienten, die sich aufgrund früherer Therapien nicht von allen UE auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben (Patienten mit einer seit mindestens 4 Wochen stabilen Neuropathie ≤ Grad 2 oder ≤ Grad 2 endokrin bedingter UE, die mindestens 4 Wochen stabil waren Wochen auf Substitutionstherapie).
5. Geplante Anwendung einer antineoplastischen Behandlung oder eines Prüfmittels ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der LD-Chemotherapie bis zum Ende der Studienteilnahme, mit Ausnahme der zulässigen lokalen Bestrahlung von Läsionen zur Linderung (nach der Behandlung als Nicht-Zielläsionen zu betrachten) und Hormonablation.

6. Unkontrollierte oder lebensbedrohliche symptomatische Begleiterkrankung, einschließlich klinisch signifikanter gastrointestinaler Blutung oder Lungenblutung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening, bekannter symptomatischer Humaner Immunschwächevirus (HIV)-positiv mit einer erworbenen Immunschwächekrankheit (AIDS)-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb des letzten Jahres, oder a aktuelle CD4-Anzahl

   • Sie haben mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, wie klinisch indiziert
   • Sie setzen die ART wie klinisch indiziert fort, während sie in die Studie aufgenommen werden
   • Die CD4-Zahlen und die Viruslast werden gemäß Behandlungsstandard von einem örtlichen Gesundheitsdienstleister überwacht
7. Hat sich innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen oder hat vor Beginn der Studienbehandlung eine unzureichende Heilung oder Erholung von Komplikationen der Operation.
8. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine schwere Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
9. Potenziell lebensbedrohliche zweite Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine systemische Behandlung erfordert (d. h. Patienten mit einer Vorgeschichte von Malignität sind förderfähig, wenn die Behandlung mindestens 3 Jahre vor Beginn des Behandlungszeitraums abgeschlossen wurde und der Patient keine Anzeichen einer Krankheit hat) oder welche würde die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung erschweren. Eine Hormonablationstherapie ist innerhalb der letzten 3 Jahre erlaubt. Patienten mit früherem Basal-/Plattenepithel-Hautkrebs im Frühstadium oder nicht-invasivem oder In-situ-Krebs, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer endgültigen Behandlung unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt.
10. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebrale Gefäßinsuffizienz/Schlaganfall (470 ms für Frauen im Screening-EKG sind ausgeschlossen. Alle Patienten mit einem Schenkelblock werden mit QTcF >450 ms ausgeschlossen. Männer, die eine stabile Dosis einer Begleitmedikation mit bekannter QTcF-Verlängerung (z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer-Antidepressiva) einnehmen, werden nur für QTcF >470 ms ausgeschlossen.
11. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die vor der Behandlung einen positiven Schwangerschaftstest hat.
13. Stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
14. Unfähig, eines der in dieser Studie verwendeten Mittel zu erhalten, aufgrund einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte (z. B. Überempfindlichkeit gegen Dimethylsulfoxid [DMSO]).
15. Bekannte Allergie oder Kontraindikation für eine der während der Studie erforderlichen LD-Chemotherapie- oder Prophylaxemedikamente.
16. Jede andere signifikante komorbide Erkrankung oder Bedingung, die nach Einschätzung des Ermittlers den Probanden einem übermäßigen Risiko aussetzen würde (z. B. Leberzirrhose).