Células T BOXR1030 en sujetos con tumores sólidos positivos para GPC3 avanzados (DUET-1)

Criterios de inclusión:

1. 18 a 80 años de edad al momento de la inscripción
2. Capaz de proporcionar una muestra de tumor reciente tomada desde el momento de la terapia anticancerosa sistémica más reciente del sujeto, para la evaluación de la expresión de GPC3 por IHC.
3. Carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado no resecable o metastásico confirmado histológicamente, carcinoma de células escamosas (SCC) de pulmón, iposarcoma mixoide/de células redondas (MRCLS) o carcinoma de células de Merkel (MCC) con sobreexpresión de GPC3 por IHC. Los sujetos deben dar su consentimiento para las pruebas IHC en un consentimiento informado por separado. Nota: Las muestras de tumores se enviarán a un laboratorio central para el análisis de expresión de GPC3.
4. Documentación de progresión de la enfermedad o enfermedad refractaria o intolerancia a líneas anteriores de terapias estándar de atención (SOC). Los pacientes con tumores con alteraciones y mutaciones genéticas (p. ej., gen del cáncer de mama [BRCA], mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR] y translocación de la quinasa del linfoma anaplásico [ALK]) que tienen terapias dirigidas aprobadas disponibles para su cáncer deberán haber sido tratados con dichas terapias aprobadas o rechazaron dicha terapia dirigida aprobada para su cáncer antes de inscribirse en este estudio.
5. Esperanza de vida >16 semanas
6. Tener una función orgánica/renal adecuada
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % mediante escaneo de adquisición de puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
8. Estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este de 0 a 1

9. Para sujetos con CHC:

   • Puntuación Child-Pugh de A
   • Sin histología de carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto
   • Sin ascitis moderada o severa
10. Un mínimo de 2 sitios de enfermedad, incluido al menos 1 sitio que sea medible según los criterios RECIST Versión 1.1 para garantizar suficiente enfermedad para la evaluación de la respuesta. Al menos 1 de las otras lesiones debe considerarse adecuada para la biopsia tumoral requerida por el protocolo. Considere la priorización de lesiones percutáneas que sean palpables, o guiadas por imágenes si es necesario, y excluya las biopsias de cualquier lesión que esté cerca de estructuras viscerales, cardiopulmonares o neurovasculares vitales. Un solo sitio de la enfermedad se considera adecuado para permitir la evaluación de la respuesta y las biopsias tumorales requeridas por el protocolo si mide al menos 2 cm en el eje más corto).

11. Eliminación adecuada del tratamiento sistémico previo para la neoplasia maligna subyacente, en relación con la leucoaféresis:

    • La última dosis de cualquier tratamiento antineoplásico debe ser al menos 2 semanas antes de la leucaféresis.
    • La última dosis de cualquier agente en investigación debe ser de al menos 3 semividas del tratamiento, o 28 días, antes de la leucoféresis (lo que sea más corto). Lavado adecuado de la terapia sistémica previa para la neoplasia maligna subyacente, en relación con la quimioterapia LD:
    • La última dosis de nitrosourea sistémica o mitomicina-C sistémica debe ser al menos 6 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia LD en este estudio.
    • Para todos los demás para la quimioterapia citotóxica sistémica, el lavado debe ser la duración de un ciclo completo de esa terapia. Por ejemplo, si la terapia anterior se administra en ciclos de 3 semanas, debe haber al menos 3 semanas entre la última dosis de esa terapia y la primera dosis de quimioterapia LD en este estudio. Si la terapia anterior se administra con más frecuencia que cada 2 semanas, se requiere un lavado mínimo de 2 semanas.
    • Para la terapia biológica (p. ej., anticuerpos), el período de lavado debe ser la duración del intervalo de dosificación del agente biológico o 3 semanas, lo que sea más corto.
    • Para las terapias de moléculas pequeñas, el lavado debe ser de 5 vidas medias del fármaco.
    • Para cualquier agente en investigación, el lavado debe ser de 3 semividas del agente en investigación o 4 semanas, lo que sea más corto.

    Nota: Se permite la radiación local de las lesiones si está indicada para la paliación; las lesiones tratadas localmente se considerarán lesiones no diana. La ablación hormonal también está permitida cuando esté clínicamente indicada.

12. Los sujetos o su representante legalmente aceptable deben poder y estar dispuestos a:

    • Proporcionar consentimiento informado por escrito aprobado por IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención normal del paciente.
    • Cumplir con el protocolo de estudio y con los procedimientos de biopsia previstos.
13. Dispuesto y capaz de comprometerse con las evaluaciones del estudio y el programa de visitas, incluida la disponibilidad de un cuidador para realizar evaluaciones neurológicas diarias durante 28 días después de la administración de BOXR1030.
14. Para mujeres en edad fértil (definidas como fisiológicamente capaces de quedar embarazadas), confirmación de una prueba de embarazo en suero negativa y aceptación del uso de anticonceptivos altamente efectivos según los criterios del Grupo de Coordinación y Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) desde la selección hasta los primeros 12 meses después de BOXR1030 administración. Para hombres con parejas en edad fértil, acuerdo para usar un método anticonceptivo de barrera efectivo desde la detección hasta los primeros 12 meses después de la administración de BOXR1030.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con terapia de células adoptivas (p. ej., terapia de células T con CAR, terapia de células asesinas naturales, terapia de receptores de células T modificadas).
2. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH).
3. Tumores del sistema nervioso central (SNC) no tratados o metástasis cerebrales. Los pacientes son elegibles si las metástasis del SNC son asintomáticas y han sido tratadas y los pacientes han regresado neurológicamente a la línea de base (se permiten signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC). Las imágenes obtenidas con el fin de controlar las metástasis del SNC realizadas dentro de los 28 días anteriores al Día 1 deben documentar la estabilidad radiográfica de las lesiones del SNC y deben realizarse después de completar cualquier terapia dirigida al SNC. No se requiere evaluación del SNC para pacientes asintomáticos para el estudio. Se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngeas.
4. Pacientes que no se han recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial de todos los EA debido a terapias previas (pacientes con ≤ Grado 2 neuropatía que se ha mantenido estable durante al menos 4 semanas o ≤ Grado 2 EA relacionados con el sistema endocrino que se han mantenido estables durante al menos 4 semanas en terapia de reemplazo).
5. Uso planificado de cualquier tratamiento antineoplásico o agente en investigación desde el momento de la primera dosis de quimioterapia LD hasta el final de la participación en el estudio, excepto la radiación local permitida de las lesiones para paliación (para que se consideren lesiones no diana después del tratamiento) y la ablación hormonal.

6. Enfermedad concomitante sintomática no controlada o potencialmente mortal que incluye sangrado gastrointestinal clínicamente significativo o hemorragia pulmonar en las 4 semanas previas a la selección, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) sintomático conocido con una infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en el último año, o una recuento actual de CD4

   • Han recibido terapia antirretroviral (ART) según indicación clínica durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
   • Continúan con el TAR como está clínicamente indicado mientras están inscritos en el estudio
   • Los recuentos de CD4 y la carga viral son monitoreados según el estándar de atención por un proveedor de atención médica local
7. Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o tiene una cicatrización o recuperación inadecuada de las complicaciones de la cirugía antes de comenzar el tratamiento del estudio.
8. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación grave. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
9. Segunda neoplasia maligna potencialmente mortal que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 años (es decir, los pacientes con antecedentes de neoplasia maligna previa son elegibles si el tratamiento se completó al menos 3 años antes de ingresar al Período de tratamiento y el paciente no tiene evidencia de enfermedad) o que impediría la evaluación de la respuesta al tratamiento. La terapia de ablación hormonal está permitida en los últimos 3 años. Son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de piel de células basales/escamosas en etapa temprana o cánceres no invasivos o in situ que se hayan sometido a un tratamiento definitivo en cualquier momento.
10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (470 mseg para mujeres en el ECG de detección están excluidos). Se excluirá a cualquier paciente con un bloqueo de rama del haz de His con QTcF >450 mseg. Los hombres que reciben dosis estables de medicación concomitante con prolongación conocida de QTcF (p. ej., antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) solo serán excluidos para QTcF >470 mseg.
11. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
12. Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tiene una prueba de embarazo positiva antes del tratamiento.
13. Está amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. No se pudo recibir ninguno de los agentes utilizados en este estudio debido a antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave (p. ej., hipersensibilidad al dimetilsulfóxido [DMSO]).
15. Alergia conocida o contraindicación a cualquiera de los medicamentos de quimioterapia o profilaxis LD requeridos durante el estudio.
16. Cualquier otra enfermedad o condición comórbida significativa que, a juicio del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido (p. ej., enfermedad hepática cirrótica).