BOXR1030 T-celler hos patienter med avancerade GPC3-positiva solida tumörer (DUET-1)

Inklusionskriterier:

1. I åldern 18 till 80 år vid tidpunkten för inskrivningen
2. Kunna tillhandahålla ett färskt tumörprov taget sedan patientens senaste systemiska anticancerterapi, för GPC3-uttrycksbedömning av IHC.
3. Histologiskt bekräftat avancerat ooperbart eller metastatiskt hepatocellulärt karcinom (HCC), skivepitelcancer (SCC) i lungan, myxoid/rundcells-iposarkom (MRCLS) eller Merkelcellscancer (MCC) med GPC3-överuttryck av IHC. Försökspersoner måste samtycka till IHC-testning i ett separat informerat samtycke. Obs: Tumörprover kommer att skickas till ett centralt laboratorium för GPC3-expressionsanalys.
4. Dokumentation av sjukdomsprogression eller refraktär sjukdom eller intolerans mot tidigare linjer av standardbehandlingar (SOC). Patienter med tumörer med genetiska förändringar och mutationer (t.ex. bröstcancergenen [BRCA], mutationer av epidermal tillväxtfaktorreceptor [EGFR] och translokation av anaplastiskt lymfomkinas [ALK]) som har godkända riktade terapier tillgängliga för sin cancer måste ha blivit behandlats med sådana godkända terapier eller vägrat sådan godkänd riktad terapi för sin cancer innan de registrerades i denna studie.
5. Förväntad livslängd >16 veckor
6. Ha adekvat organ/njurfunktion
7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % genom multipel-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
8. Eastern Cooperative Groups resultatstatus på 0 till 1

9. För ämnen med HCC:

   • Child-Pugh-poäng för A
   • Inget fibrolamellärt karcinom eller blandad hepatocellulär kolangiokarcinomhistologi
   • Ingen måttlig eller svår ascites
10. Minst 2 sjukdomsställen, inklusive minst 1 ställe som kan mätas med RECIST Version 1.1-kriterier för att säkerställa tillräcklig sjukdom för svarsbedömning. Minst 1 av de andra lesionerna måste anses tillräckliga för protokollkrävd tumörbiopsi. Överväg prioritering av perkutana lesioner som är påtagliga eller styrda av bildbehandling vid behov, och exkludera biopsier av alla lesioner som är i närheten av vitala viscerala, kardiopulmonella eller neurovaskulära strukturer. Ett enda sjukdomsställe anses vara tillräckligt för att möjliggöra svarsbedömning och protokollkrävda tumörbiopsier om den mäter minst 2 cm i den kortaste axeln).

11. Adekvat tvättning av tidigare systemisk terapi för underliggande malignitet, i förhållande till leukaferes:

    • Den sista dosen av någon antineoplastisk behandling måste vara minst 2 veckor före leukaferes.
    • Den sista dosen av något försöksmedel måste vara minst 3 halveringstider av behandlingen, eller 28 dagar, före leukaferes (beroende på vilket som är kortast). Adekvat tvättning av tidigare systemisk terapi för underliggande malignitet, i förhållande till LD-kemoterapi:
    • Den sista dosen av systemisk nitrosourea eller systemisk mitomycin-C måste vara minst 6 veckor före den första dosen av LD-kemoterapi i denna studie.
    • För alla andra för systemisk cytotoxisk kemoterapi, måste tvättningen vara under en hel cykel av den behandlingen. Till exempel, om den tidigare behandlingen ges i 3-veckorscykler, måste det gå minst 3 veckor mellan den sista dosen av den behandlingen och den första dosen av LD-kemoterapi i denna studie. Om den tidigare behandlingen administreras oftare än varannan vecka, krävs en tvättning på minst två veckor.
    • För biologisk behandling (t.ex. antikroppar) måste utspolningen vara antingen varaktigheten av doseringsintervallet för biologiskt medel eller 3 veckor, beroende på vilket som är kortast.
    • För behandlingar med små molekyler måste uttvättningen vara 5 halveringstider av läkemedlet.
    • För alla undersökningsmedel måste uttvättningen vara 3 halveringstider av undersökningsmedlet, eller 4 veckor, beroende på vilket som är kortast.

    Obs: Lokal strålning av lesioner är tillåten om det är indicerat för palliation; lokalt behandlade lesioner kommer att betraktas som icke-målskador. Hormonablation är också tillåten om det är kliniskt indicerat.

12. Ämnen eller deras juridiskt godtagbara ombud måste kunna och vilja:

    • Ge IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård utförs.
    • Följ studieprotokollet och de planerade biopsiprocedurerna.
13. Vill och kan förbinda sig att studera bedömningar och besöksschema, inklusive tillgång till en vårdgivare för att utföra dagliga neurologiska bedömningar i 28 dagar efter BOXR1030 administrering.
14. För kvinnor i fertil ålder (definieras som fysiologiskt kapabla att bli gravida), bekräftelse på ett negativt serumgraviditetstest och överenskommelse om användning av högeffektiv preventivmedel enligt Clinical Trials Facilitation and Coordination Group (CTFG) kriterier från screening till och med de första 12 månaderna efter BOXR1030 administrering. För män med partners i fertil ålder, överenskommelse om att använda effektiva preventivmedel från screening under de första 12 månaderna efter administrering av BOXR1030.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med adoptiv cellterapi (t.ex. CAR T-cellsterapi, naturlig mördarcellsterapi, manipulerad T-cellsreceptorterapi).
2. Historik om allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).
3. Obehandlade tumörer i centrala nervsystemet (CNS) eller hjärnmetastaser. Patienter är berättigade om CNS-metastaser är asymtomatiska och har behandlats och patienter har neurologiskt återgått till baslinjen (resterande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen är tillåtna). Avbildning erhållen i syfte att hantera CNS-metastaser utförd inom 28 dagar före dag 1 måste dokumentera radiografisk stabilitet av CNS-lesioner och utföras efter avslutad CNS-inriktad terapi. CNS-utvärdering för asymtomatiska patienter krävs inte för studien. Patienter med leptomeningeala metastaser är exkluderade.
4. Patienter som inte har återhämtat sig till ≤ grad 1 eller baseline från alla biverkningar på grund av tidigare terapier (patienter med ≤ grad 2 neuropati som har varit stabil i minst 4 veckor eller ≤ grad 2 endokrina biverkningar som har varit stabil i minst 4 veckor veckor på ersättningsterapi).
5. Planerad användning av någon antineoplastisk behandling eller undersökningsmedel från tidpunkten för den första dosen av LD-kemoterapi till slutet av studiedeltagandet, förutom tillåten lokal bestrålning av lesioner för palliation (att betraktas som icke-målskador efter behandling) och hormonablation.

6. Okontrollerad eller livshotande symtomatisk samtidig sjukdom inklusive kliniskt signifikant gastrointestinal blödning eller lungblödning inom 4 veckor före screening, känt symtomatiskt humant immunbristvirus (HIV) positivt med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistisk infektion under det senaste året, eller en nuvarande CD4-antal

   • De har fått antiretroviral behandling (ART) enligt klinisk indikation i minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
   • De fortsätter på ART som kliniskt indikerat medan de är inskrivna i studien
   • CD4-tal och virusmängd övervakas per standard av vård av en lokal vårdgivare
7. Har genomgått en större operation inom 3 veckor efter påbörjad studiebehandling eller har otillräcklig läkning eller återhämtning från komplikationer av operation innan studiebehandlingen påbörjades.
8. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Försökspersoner måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft allvarlig strålningspneumonit. En 1-veckors wash-out är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) till icke-CNS-sjukdom.
9. Potentiellt livshotande andra malignitet som kräver systemisk behandling inom de senaste 3 åren (dvs. patienter med tidigare malignitet är berättigade om behandlingen avslutades minst 3 år innan behandlingsperioden påbörjades och patienten inte har några tecken på sjukdom) eller som skulle försvåra utvärdering av behandlingssvar. Hormonablationsbehandling är tillåten inom de senaste 3 åren. Patienter med tidigare basal-/skivepitelcancer i ett tidigt stadium eller icke-invasiv eller in situ cancer som har genomgått definitiv behandling när som helst är berättigade.
10. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (470 msek för kvinnor på screening-EKG är uteslutna. Alla patienter med ett grenblock kommer att exkluderas med QTcF >450 msek. Män som får stabila doser av samtidig medicinering med känd förlängning av QTcF (t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmande antidepressiva medel) kommer endast att uteslutas för QTcF >470 msek.
11. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
12. En kvinna i fertil ålder (WOCBP) som har ett positivt graviditetstest före behandling.
13. Ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
14. Kan inte ta emot något av de medel som används i denna studie på grund av en historia av allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion (t.ex. överkänslighet mot dimetylsulfoxid [DMSO]).
15. Känd allergi eller kontraindikation mot någon av de LD-kemoterapi- eller profylaxmediciner som krävs under studien.
16. Alla andra signifikanta komorbida sjukdomar eller tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle sätta försökspersonen i onödig risk (t.ex. cirros leversjukdom).