Komórki T BOXR1030 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi dodatnimi pod względem GPC3 (DUET-1)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 80 lat w momencie rejestracji
2. Zdolny do dostarczenia próbki nowotworu pobranej od czasu ostatniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej pacjenta do oceny ekspresji GPC3 przez IHC.
3. Histologicznie potwierdzony zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy rak wątrobowokomórkowy (HCC), rak płaskonabłonkowy (SCC) płuc, śluzakowaty/okrągłokomórkowy mięsak gruczołowy (MRCLS) lub rak z komórek Merkla (MCC) z nadekspresją GPC3 przez IHC. Osoby badane muszą wyrazić zgodę na badanie IHC w oddzielnej świadomej zgodzie. Uwaga: Próbki guza zostaną przesłane do centralnego laboratorium w celu analizy ekspresji GPC3.
4. Dokumentacja progresji choroby lub choroby opornej lub nietolerancji na wcześniejsze linie terapii standardowej (SOC). Pacjenci z nowotworami ze zmianami i mutacjami genetycznymi (np. genu raka piersi [BRCA], mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR] i translokacją kinazy chłoniaka anaplastycznego [ALK]), u których zatwierdzono terapie celowane dostępne dla ich raka, będą musieli przejść leczonych takimi zatwierdzonymi terapiami lub odmówiło takiej zatwierdzonej terapii celowanej na raka przed włączeniem do tego badania.
5. Oczekiwana długość życia > 16 tygodni
6. Mieć odpowiednią funkcję narządów/nerek
7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w skanowaniu wielobramkowym (MUGA) lub echokardiogramie (ECHO)
8. Status wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej od 0 do 1

9. Dla pacjentów z HCC:

   • Wynik Child-Pugh A
   • Brak raka włóknisto-płytkowego lub mieszanej histologii raka dróg żółciowych wątrobowokomórkowych
   • Brak umiarkowanego lub ciężkiego wodobrzusza
10. Co najmniej 2 miejsca występowania choroby, w tym co najmniej 1 miejsce, które jest mierzalne według kryteriów RECIST wersja 1.1, aby zapewnić wystarczającą ilość choroby do oceny odpowiedzi. Co najmniej 1 z pozostałych zmian należy uznać za odpowiednie do wymaganej w protokole biopsji guza. Należy rozważyć priorytetowe traktowanie zmian przezskórnych, które są wyczuwalne palpacyjnie lub w razie potrzeby pod kontrolą obrazowania, i wykluczyć biopsje wszelkich zmian, które znajdują się w pobliżu ważnych struktur trzewnych, sercowo-płucnych lub struktur nerwowo-naczyniowych. Uważa się, że pojedyncze ognisko choroby jest wystarczające, aby umożliwić ocenę odpowiedzi i biopsję guza wymaganą w protokole, jeśli mierzy co najmniej 2 cm w najkrótszej osi).

11. Odpowiednie wypłukanie wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w stosunku do leukaferezy w przypadku pierwotnego nowotworu złośliwego:

    • Ostatnią dawkę jakiegokolwiek leczenia przeciwnowotworowego należy podać co najmniej 2 tygodnie przed leukaferezą.
    • Ostatnia dawka jakiegokolwiek badanego środka musi przypadać na co najmniej 3 okresy półtrwania leczenia lub 28 dni przed leukaferezą (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Odpowiednie wypłukanie wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w przypadku nowotworu złośliwego w porównaniu z chemioterapią LD:
    • Ostatnia dawka ogólnoustrojowego nitrozomocznika lub ogólnoustrojowej mitomycyny-C musi być podana co najmniej 6 tygodni przed pierwszą dawką chemioterapii LD w tym badaniu.
    • W przypadku wszystkich innych ogólnoustrojowych chemioterapii cytotoksycznych, wymywanie musi obejmować czas trwania pełnego cyklu tej terapii. Na przykład, jeśli poprzednia terapia jest podawana w cyklach 3-tygodniowych, w tym badaniu muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie między ostatnią dawką tej terapii a pierwszą dawką chemioterapii LD. Jeśli poprzednia terapia jest podawana częściej niż co 2 tygodnie, wymagane jest minimum 2-tygodniowe wypłukiwanie.
    • W przypadku terapii biologicznej (np. przeciwciał) wymywanie musi trwać albo przez czas trwania przerwy w dawkowaniu środka biologicznego, albo przez 3 tygodnie, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
    • W przypadku terapii małocząsteczkowych wymywanie musi wynosić 5 okresów półtrwania leku.
    • W przypadku każdego badanego środka wypłukanie musi trwać 3 okresy półtrwania badanego środka lub 4 tygodnie, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.

    Uwaga: Miejscowe napromienianie zmian jest dozwolone, jeśli jest wskazane do leczenia paliatywnego; zmiany leczone miejscowo będą uważane za zmiany niedocelowe. Dozwolona jest również ablacja hormonalna, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

12. Podmioty lub ich prawnie akceptowalny przedstawiciel muszą być w stanie i chcieć:

    • Dostarcz zatwierdzoną przez IRB/IEC pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.
    • Przestrzegać protokołu badania i planowanych procedur biopsji.
13. Chęć i zdolność do zaangażowania się w ocenę badań i harmonogram wizyt, w tym dostępność opiekuna do przeprowadzania codziennych ocen neurologicznych przez 28 dni po podaniu BOXR1030.
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanych jako fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy i zgoda na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji zgodnie z kryteriami Grupy ds. Facylitacji i Koordynacji Badań Klinicznych (CTFG) od badania przesiewowego przez pierwsze 12 miesięcy po BOXR1030 administracja. W przypadku mężczyzn z partnerami w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej od badania przesiewowego przez pierwsze 12 miesięcy po podaniu BOXR1030.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie za pomocą terapii komórkami adopcyjnymi (np. terapia komórkami T CAR, terapia komórkami NK, terapia modyfikowanymi receptorami komórek T).
2. Historia allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).
3. Nieleczone guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do mózgu. Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są bezobjawowe i zostały wyleczone, a stan neurologiczny pacjentów powrócił do stanu początkowego (dozwolone są szczątkowe oznaki lub objawy związane z leczeniem OUN). Obrazowanie wykonane w celu leczenia przerzutów do OUN wykonane w ciągu 28 dni przed 1. dniem musi dokumentować radiograficzną stabilność zmian w OUN i być wykonane po zakończeniu jakiejkolwiek terapii ukierunkowanej na OUN. Badanie OUN nie jest wymagane u pacjentów bezobjawowych. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
4. Pacjenci, u których nie doszło do powrotu do ≤ stopnia 1. lub stanu wyjściowego wszystkich zdarzeń niepożądanych w wyniku wcześniejszego leczenia (pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2., która była stabilna przez co najmniej 4 tygodnie lub AE stopnia ≤ 2. pochodzenia hormonalnego, które były stabilne przez co najmniej 4 tygodnie). tygodnie na terapii zastępczej).
5. Planowane zastosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwnowotworowego lub środka badanego od czasu podania pierwszej dawki chemioterapii LD do końca udziału w badaniu, z wyjątkiem dozwolonego miejscowego naświetlania zmian w celu paliacji (które po leczeniu należy uznać za zmiany niedocelowe) i ablacji hormonalnej.

6. niekontrolowana lub zagrażająca życiu objawowa choroba współistniejąca, w tym klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego lub krwotok płucny w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, stwierdzony objawowy ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni z zakażeniem oportunistycznym definiującym zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w ciągu ostatniego roku lub aktualna liczba CD4

   • Otrzymywali terapię przeciwretrowirusową (ART) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
   • Kontynuują ART zgodnie ze wskazaniami klinicznymi podczas włączania do badania
   • Liczby CD4 i miano wirusa są monitorowane zgodnie ze standardami opieki przez lokalnego pracownika służby zdrowia
7. Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub nie wyleczył się lub nie wyzdrowiał po powikłaniach operacji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Osoby badane musiały wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagały kortykosteroidów i nie miały ciężkiego popromiennego zapalenia płuc. W przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób innych niż OUN dopuszcza się 1-tygodniowe wypłukiwanie.
9. Potencjalnie zagrażający życiu drugi nowotwór wymagający leczenia systemowego w ciągu ostatnich 3 lat (tj. pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone co najmniej 3 lata przed rozpoczęciem Okresu leczenia, a pacjent nie ma objawów choroby) lub który utrudniałoby ocenę odpowiedzi na leczenie. Terapia ablacji hormonalnej jest dozwolona w ciągu ostatnich 3 lat. Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym rakiem podstawnokomórkowym/płaskonabłonkowym skóry we wczesnym stadium lub rakiem nieinwazyjnym lub nowotworem in situ, którzy zostali poddani ostatecznemu leczeniu w dowolnym momencie.
10. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar (470 ms dla kobiet w badaniu przesiewowym EKG jest wykluczone. Wszyscy pacjenci z blokiem odnogi pęczka Hisa zostaną wykluczeni z QTcF >450 ms. Mężczyźni, którzy przyjmują jednocześnie stałe dawki leków o znanym wydłużeniu odstępu QTcF (np. leki przeciwdepresyjne z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny) zostaną wykluczeni tylko wtedy, gdy odstęp QTcF >470 ms.
11. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
12. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która ma pozytywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia.
13. Karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Nie można otrzymać żadnego ze środków stosowanych w tym badaniu ze względu na historię ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości (np. nadwrażliwość na sulfotlenek dimetylu [DMSO]).
15. Znana alergia lub przeciwwskazania do chemioterapii LD lub leków profilaktycznych wymaganych podczas badania.
16. Jakakolwiek inna istotna współistniejąca choroba lub stan, który w ocenie badacza naraziłby osobnika na nadmierne ryzyko (np. marskość wątroby).