BOXR1030 T-cellen bij proefpersonen met geavanceerde GPC3-positieve solide tumoren (DUET-1)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 80 jaar op het moment van inschrijving
2. In staat om een ​​recent tumorspecimen te verstrekken dat is genomen sinds de tijd van de meest recente systemische antikankertherapie van de proefpersoon, voor GPC3-expressiebeoordeling door IHC.
3. Histologisch bevestigd gevorderd inoperabel of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (HCC), plaveiselcelcarcinoom (SCC) van de long, myxoïde/rondcellig iposarcoom (MRCLS) of Merkelcelcarcinoom (MCC) met GPC3-overexpressie door IHC. Proefpersonen moeten toestemming geven voor IHC-testen in een afzonderlijke geïnformeerde toestemming. Opmerking: Tumormonsters worden naar een centraal laboratorium gestuurd voor analyse van de GPC3-expressie.
4. Documentatie van ziekteprogressie of refractaire ziekte of intolerantie voor eerdere lijnen van standaardzorg (SOC) therapieën. Patiënten met tumoren met genetische veranderingen en mutaties (bijv. borstkankergen [BRCA], epidermale groeifactorreceptor [EGFR]-mutaties en anaplastische lymfoomkinase [ALK]-translocatie) die goedgekeurde gerichte therapieën beschikbaar hebben voor hun kanker, moeten zijn behandeld met dergelijke goedgekeurde therapieën of weigerden dergelijke goedgekeurde gerichte therapie voor hun kanker voorafgaand aan deelname aan deze studie.
5. Levensverwachting >16 weken
6. Een adequate orgaan-/nierfunctie hebben
7. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% door multiple-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
8. Prestatiestatus Eastern Cooperative Group van 0 tot 1

9. Voor proefpersonen met HCC:

   • Child-Pugh-score van A
   • Geen fibrolamellair carcinoom of gemengde hepatocellulaire cholangiocarcinoomhistologie
   • Geen matige of ernstige ascites
10. Minimaal 2 ziektelocaties, waaronder ten minste 1 locatie die meetbaar is volgens de criteria van RECIST versie 1.1 om voldoende ziekte te garanderen voor responsbeoordeling. Ten minste 1 van de andere laesies moet geschikt worden geacht voor de protocol-vereiste tumorbiopsie. Overweeg prioriteit te geven aan percutane laesies die voelbaar zijn, of geleid door beeldvorming indien nodig, en sluit biopsieën uit van laesies die zich in de buurt van vitale viscerale, cardiopulmonale of neurovasculaire structuren bevinden. Een enkele ziektelocatie wordt voldoende geacht voor responsbeoordeling en protocol-vereiste tumorbiopten als deze ten minste 2 cm in de kortste as meet.

11. Adequate wash-out van eerdere systemische therapie voor onderliggende maligniteit, in vergelijking met leukaferese:

    • De laatste dosis van elke antineoplastische behandeling moet ten minste 2 weken vóór leukaferese zijn.
    • De laatste dosis van elk onderzoeksmiddel moet ten minste 3 halfwaardetijden van de behandeling zijn, of 28 dagen, vóór leukaferese (afhankelijk van welke korter is). Adequate wash-out van eerdere systemische therapie voor onderliggende maligniteit, vergeleken met LD-chemotherapie:
    • De laatste dosis systemische nitroso-urea of ​​systemische mitomycine-C moet ten minste 6 weken vóór de eerste dosis LD-chemotherapie in deze studie zijn.
    • Voor alle andere systemische cytotoxische chemotherapie moet de wash-out de duur zijn van een volledige cyclus van die therapie. Als de eerdere therapie bijvoorbeeld in cycli van 3 weken wordt gegeven, moet er in dit onderzoek ten minste 3 weken zitten tussen de laatste dosis van die therapie en de eerste dosis LD-chemotherapie. Als de eerdere therapie vaker dan om de 2 weken wordt toegediend, is een wash-out van minimaal 2 weken vereist.
    • Voor biologische therapie (bijv. antilichamen) moet de wash-out ofwel de duur van het doseringsinterval van het biologische middel zijn, ofwel 3 weken, afhankelijk van welke korter is.
    • Voor therapieën met kleine moleculen moet de wash-out 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel zijn.
    • Voor elk onderzoeksmiddel moet de wash-out 3 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel zijn, of 4 weken, afhankelijk van welke korter is.

    Opmerking: Lokale bestraling van laesies is toegestaan ​​indien geïndiceerd voor palliatie; lokaal behandelde laesies worden beschouwd als niet-doellaesies. Hormoonablatie is ook toegestaan ​​op klinische indicatie.

12. Proefpersonen of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger moeten in staat en bereid zijn om:

    • Geef IRB/IEC-goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg.
    • Houd u aan het onderzoeksprotocol en de geplande biopsieprocedures.
13. Bereid en in staat om zich te committeren aan studiebeoordelingen en bezoekschema, inclusief beschikbaarheid van een verzorger om dagelijkse neurologische beoordelingen uit te voeren gedurende 28 dagen na toediening van BOXR1030.
14. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als fysiologisch in staat om zwanger te worden), bevestiging van een negatieve serumzwangerschapstest en instemming met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie volgens de criteria van de Clinical Trials Facilitation and Coordination Group (CTFG) vanaf de screening tot en met de eerste 12 maanden na BOXR1030 administratie. Voor mannen met partners in de vruchtbare leeftijd, toestemming om effectieve barrière-anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot en met de eerste 12 maanden na toediening van BOXR1030.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met adoptieve celtherapie (bijv. CAR T-celtherapie, natural killer celtherapie, gemanipuleerde T-celreceptortherapie).
2. Geschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
3. Onbehandelde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) of hersenmetastasen. Patiënten komen in aanmerking als CZS-metastasen asymptomatisch zijn en zijn behandeld en patiënten neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (resterende tekenen of symptomen gerelateerd aan de CZS-behandeling zijn toegestaan). Beeldvorming die is verkregen met het oog op het beheer van CZS-metastasen, uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan Dag 1, moet de radiografische stabiliteit van CZS-laesies documenteren en worden uitgevoerd na voltooiing van een CZS-gerichte therapie. CZS-evaluatie voor asymptomatische patiënten is niet vereist voor de studie. Patiënten met leptomeningeale metastasen zijn uitgesloten.
4. Patiënten die niet hersteld zijn tot ≤ graad 1 of baseline van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën (patiënten met ≤ graad 2 neuropathie die stabiel is geweest gedurende ten minste 4 weken of ≤ graad 2 hormoongerelateerde bijwerkingen die stabiel is geweest gedurende ten minste 4 weken). weken vervangende therapie).
5. Gepland gebruik van elke antineoplastische behandeling of onderzoeksmiddel vanaf het moment van de eerste dosis LD-chemotherapie tot het einde van deelname aan de studie, met uitzondering van toegestane lokale bestraling van laesies voor palliatie (na behandeling te beschouwen als niet-doellaesies) en hormoonablatie.

6. Ongecontroleerde of levensbedreigende symptomatische bijkomende ziekte waaronder klinisch significante gastro-intestinale bloeding of longbloeding binnen 4 weken voor screening, bekende symptomatische humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief met een verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende opportunistische infectie in het afgelopen jaar, of een huidige CD4-telling

   • Ze hebben gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling antiretrovirale therapie (ART) gekregen zoals klinisch geïndiceerd
   • Ze gaan door met ART zoals klinisch geïndiceerd terwijl ze ingeschreven zijn voor de studie
   • CD4-tellingen en virale belasting worden per zorgstandaard gecontroleerd door een lokale zorgverlener
7. Heeft binnen 3 weken na het starten van de studiebehandeling een grote operatie ondergaan of is onvoldoende genezen of hersteld van complicaties van een operatie voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling.
8. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen ernstige stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
9. Potentieel levensbedreigende tweede maligniteit waarvoor in de afgelopen 3 jaar systemische behandeling nodig is (d.w.z. patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit komen in aanmerking als de behandeling ten minste 3 jaar voor het begin van de behandelingsperiode is voltooid en de patiënt geen tekenen van ziekte heeft) of die evaluatie van de respons op de behandeling zou belemmeren. Hormoonablatietherapie is toegestaan ​​in de afgelopen 3 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van basaal-/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium of niet-invasieve of in situ kankers die op enig moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking.
10. Klinisch significante (dwz actieve) hart- en vaatziekten: cerebraal vasculair accident/beroerte (470 msec voor vrouwen bij screening-ECG zijn uitgesloten. Alle patiënten met een bundeltakblok worden uitgesloten met een QTcF >450 msec. Mannen die een stabiele dosis gelijktijdige medicatie gebruiken met een bekende verlenging van QTcF (bijv. selectieve serotonineheropnameremmer antidepressiva) worden alleen uitgesloten voor QTcF >470 msec.
11. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
12. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die voorafgaand aan de behandeling een positieve zwangerschapstest heeft ondergaan.
13. Geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Kan geen van de in dit onderzoek gebruikte middelen krijgen vanwege een voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreacties (bijv. overgevoeligheid voor dimethylsulfoxide [DMSO]).
15. Bekende allergie of contra-indicatie voor een van de LD-chemotherapie of profylaxe-medicatie die nodig is tijdens het onderzoek.
16. Elke andere significante comorbide ziekte of aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon een onnodig risico zou opleveren (bijv. levercirrose).