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Le dysfonctionnement mitochondrial contribue au dysfonctionnement cardiaque induit par le sepsis

30 mars 2024 mis à jour par: Riaz Karukappadath, University of Alabama at Birmingham
Cette proposition émet l'hypothèse que la bioénergétique mitochondriale chez le patient correspondra aux niveaux d'ADNmt DAMP et aux marqueurs de l'inflammation. Nous prévoyons que ceux-ci serviront d'indicateur pronostique des résultats de la dysfonction cardiaque induite par le sepsis (SICD). La réussite de ces études fournira une meilleure compréhension de l'étiologie du développement du SICD et aura donc un impact important sur la recherche biomédicale en identifiant un nouveau mécanisme pour comprendre la défaillance d'organe induite par la septicémie. Il est important de noter qu'ils fourniront également un moyen de thérapies plus dirigées et ciblées, basées sur des profils d'inflammation individuels à médiation bioénergétique/mitochondriale. L'expertise combinée et complémentaire des mentors/co-investigateurs principaux (Drs. Mathru et Ballinger) offrent une excellente combinaison en recherche fondamentale et translationnelle. Ils ont également une expérience dans la réalisation d'études et de publications qui renforceront ce projet de recherche. Il est important de noter que les méthodes de caractérisation de la bioénergétique mitochondriale des plaquettes ont été développées ici à l'UAB, et des méthodes d'évaluation quantitative des DAMP d'ADNmt ont été récemment développées.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La dysfonction cardiaque induite par le sepsis (SICD) survient chez environ 50 % des patients atteints de sepsis sévère et de choc septique, avec des implications importantes pour la survie du patient. Actuellement, les mécanismes physiopathologiques précis conduisant au dysfonctionnement cardiaque ne sont pas entièrement compris, et il n'existe pas non plus de traitement efficace pour le SICD, à l'exception des antibiotiques, du contrôle de la source et de la restauration de l'hémodynamique pour améliorer la perfusion des organes.

Le SICD se caractérise par une mort cellulaire minimale, une perfusion coronarienne normale, une tension tissulaire en oxygène préservée et une réversibilité chez les survivants. Ces caractéristiques pointent vers un problème d'utilisation de l'oxygène dû à un dysfonctionnement mitochondrial ; Fait intéressant, les modèles de souris septicémiques ont démontré une amélioration de la fonction cardiaque et une diminution de la mortalité lorsqu'ils étaient traités avec des thérapies ciblées sur les mitochondries, ce qui correspond à un nombre croissant de preuves suggérant que le métabolisme mitochondrial dérégulé joue un rôle central dans la pathogenèse du SICD. Des anomalies ultrastructurales et fonctionnelles des mitochondries ont également été démontrées dans la septicémie précoce, et les espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées par les mitochondries ainsi qu'une surcharge en calcium déclenchent l'ouverture des pores de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), ce qui facilite l'externalisation des fragments d'ADN mitochondrial (ADNmt). Ces fragments d'ADNmt, ou motifs moléculaires associés aux dommages de l'ADNmt (mtDNA DAMP), activent les voies de la réponse immunitaire innée - ces voies sont bien connues pour être des composants importants de l'inflammation intramyocardique.

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Estimé)

40

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, États-Unis, 35294
        • University of Alabama at Birmingham
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Riaz Karukappadath, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

les patients de l'étude admis à l'unité de soins intensifs avec suspicion de choc septique seront recrutés et comparés au groupe témoin.

La description

Critère d'intégration:

  • Sujets de 18 ans
  • Avec des symptômes cliniques évocateurs d'un sepsis Groupe témoin
  • âge correspondant
  • sexe apparié
  • facteur de risque cardiovasculaire apparié

Critère d'exclusion:

  • n / A

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Modèles d'observation: Cas-témoins
  • Perspectives temporelles: Éventuel

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
groupe suspecté de septicémie
Nous réaliserons une étude observationnelle prospective des patients admis dans les unités de soins intensifs (USI) avec suspicion de sepsis ou de choc septique.
Test diagnostique: Groupe suspecté de septicémie - Mesures diagnostiques
Des échantillons de sang (7,5 ml) seront prélevés dans des tubes de prélèvement d'ADN sans cellules. L'ADNc sera extrait à l'aide du kit d'isolement d'ADN sans cellules MagMAX. La PCR quantitative déterminera le cfDNA total. Le cfDNA (5 microlitres) sera soumis à une conversion au bisulfure à l'aide du kit de méthylation d'ADN EZ (recherche Zymo). Nous effectuerons une PCR numérique pour interroger le cfDNA traité au bisulfure pour le locus FMA 101A à l'aide du système de PCR numérique Quant Studio 3D. Le nombre de copies du locus FAM 101A non méthylé tel que déterminé par d PCR dans l'échantillon sera exprimé en nombre de copies de cfDNA spécifique aux cardiomyocytes par volume de plasma.Marqueurs inflammatoires IL-6.IL-8, IL 1-18 et protéine C-réactive ( CRP) seront mesurés à l'aide de dosages commerciaux. L'imagerie de suivi des chatoiements sera utilisée pour obtenir le déplacement, la vitesse, la déformation et le taux de déformation des tissus dans les plans radiaux longitudinaux et circonférentiels EF et FS seront déterminés par des méthodes conventionnelles.
groupe de contrôle
Ce groupe sera comparé à des patients suspectés de sepsis ou de choc septique. Le groupe témoin sera composé de témoins appariés selon l'âge, le sexe et les facteurs de risque cardiovasculaire.
Test diagnostique: Groupe de contrôle - Mesures diagnostiques
Des échantillons de sang (7,5 ml) seront prélevés dans des tubes de prélèvement d'ADN sans cellules. L'ADNc sera extrait à l'aide du kit d'isolement d'ADN sans cellules MagMAX. La PCR quantitative déterminera le cfDNA total. Le cfDNA (5 microlitres) sera soumis à une conversion au bisulfure à l'aide du kit de méthylation d'ADN EZ (recherche Zymo). Nous effectuerons une PCR numérique pour interroger le cfDNA traité au bisulfure pour le locus FMA 101A à l'aide du système de PCR numérique Quant Studio 3D. Le nombre de copies du locus FAM 101A non méthylé tel que déterminé par d PCR dans l'échantillon sera exprimé en nombre de copies de cfDNA spécifique aux cardiomyocytes par volume de plasma.Marqueurs inflammatoires IL-6.IL-8, IL 1-18 et protéine C-réactive ( CRP) seront mesurés à l'aide de dosages commerciaux. L'imagerie de suivi des chatoiements sera utilisée pour obtenir le déplacement, la vitesse, la déformation et le taux de déformation des tissus dans les plans radiaux longitudinaux et circonférentiels EF et FS seront déterminés par des méthodes conventionnelles.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dysfonctionnement mitochondrial caractérisé par des changements bioénergétiques
Délai: dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
que le dysfonctionnement mitochondrial, caractérisé par des changements bioénergétiques (dysfonctionnement) est associé à la septicémie chez l'homme, et sera significativement lié aux niveaux d'ADNmt DAMP et aux marqueurs inflammatoires dans la physiopathologie du SICD.
dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
Dysfonctionnement mitochondrial caractérisé par des changements bioénergétiques
Délai: dans les 72 heures suivant l'admission
que le dysfonctionnement mitochondrial, caractérisé par des changements bioénergétiques (dysfonctionnement) est associé à la septicémie chez l'homme, et sera significativement lié aux niveaux d'ADNmt DAMP et aux marqueurs inflammatoires dans la physiopathologie du SICD.
dans les 72 heures suivant l'admission
Dysfonctionnement mitochondrial caractérisé par des changements bioénergétiques
Délai: après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
que le dysfonctionnement mitochondrial, caractérisé par des changements bioénergétiques (dysfonctionnement) est associé à la septicémie chez l'homme, et sera significativement lié aux niveaux d'ADNmt DAMP et aux marqueurs inflammatoires dans la physiopathologie du SICD.
après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
Fonction mitochondriale dans le cœur
Délai: dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
les modifications de la bioénergétique mitochondriale associées à la septicémie peuvent entraîner des libérations différentielles d'ADNmt DAMP, qui contribuent à l'inflammation
dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
Fonction mitochondriale dans le cœur
Délai: dans les 72 heures suivant l'admission
les modifications de la bioénergétique mitochondriale associées à la septicémie peuvent entraîner des libérations différentielles d'ADNmt DAMP, qui contribuent à l'inflammation
dans les 72 heures suivant l'admission
Fonction mitochondriale dans le cœur
Délai: après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
les modifications de la bioénergétique mitochondriale associées à la septicémie peuvent entraîner des libérations différentielles d'ADNmt DAMP, qui contribuent à l'inflammation
après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
Mitochondries et SICD
Délai: dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
l'examen des rôles potentiels de la production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'oxyde nitrique (NO) dans le SICD à l'aide de modèles murins de septicémie a montré que la manipulation génétique et/ou pharmacologique de ces espèces diminuait le stress oxydatif, augmentait la génération d'ATP et rétablissait la fonction cardiaque chez état septique
dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
Mitochondries et SICD
Délai: dans les 72 heures suivant l'admission
l'examen des rôles potentiels de la production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'oxyde nitrique (NO) dans le SICD à l'aide de modèles murins de septicémie a montré que la manipulation génétique et/ou pharmacologique de ces espèces diminuait le stress oxydatif, augmentait la génération d'ATP et rétablissait la fonction cardiaque chez état septique
dans les 72 heures suivant l'admission
Mitochondries et SICD
Délai: après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
l'examen des rôles potentiels de la production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'oxyde nitrique (NO) dans le SICD à l'aide de modèles murins de septicémie a montré que la manipulation génétique et/ou pharmacologique de ces espèces diminuait le stress oxydatif, augmentait la génération d'ATP et rétablissait la fonction cardiaque chez état septique
après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
Mécanismes mitochondriaux pour influencer le SICD
Délai: dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
les modifications de la bioénergétique mitochondriale associées à la septicémie peuvent entraîner des libérations différentielles d'ADNmt DAMP, qui contribuent à l'inflammation.
dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
Mécanismes mitochondriaux pour influencer le SICD
Délai: dans les 72 heures suivant l'admission
les modifications de la bioénergétique mitochondriale associées à la septicémie peuvent entraîner des libérations différentielles d'ADNmt DAMP, qui contribuent à l'inflammation.
dans les 72 heures suivant l'admission
Mécanismes mitochondriaux pour influencer le SICD
Délai: après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
les modifications de la bioénergétique mitochondriale associées à la septicémie peuvent entraîner des libérations différentielles d'ADNmt DAMP, qui contribuent à l'inflammation.
après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
Bioénergétique mitochondriale et DAMP ADNmt
Délai: dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
déterminer les profils bioénergétiques mitochondriaux à partir de plaquettes isolées à partir d'échantillons sanguins prélevés chez des patients atteints de septicémie et des témoins.
dans les 6 heures suivant l'admission aux soins intensifs
Bioénergétique mitochondriale et DAMP ADNmt
Délai: dans les 72 heures suivant l'admission
déterminer les profils bioénergétiques mitochondriaux à partir de plaquettes isolées à partir d'échantillons sanguins prélevés chez des patients atteints de septicémie et des témoins.
dans les 72 heures suivant l'admission
Bioénergétique mitochondriale et DAMP ADNmt
Délai: après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)
déterminer les profils bioénergétiques mitochondriaux à partir de plaquettes isolées à partir d'échantillons sanguins prélevés chez des patients atteints de septicémie et des témoins.
après la guérison clinique d'un sepsis (environ 1 mois)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Alabama at Birmingham

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Riaz Karukappadath, MD, Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, Division of Critical Care Medicine

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

10 décembre 2024

Achèvement primaire (Estimé)

7 mars 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

7 mai 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 novembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 novembre 2021

Première publication (Réel)

8 décembre 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 300007609

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Être déterminé

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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