Évaluation de l'immunothérapie, le durvalumab (MEDI4736) avec le trémélimumab pour le carcinome cellulaire métastatique non transitionnel des voies urinaires

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Poids corporel > 30 kg
• Carcinome à petites cellules, carcinome épidermoïde ou adénocarcinome (confirmé au MSKCC) histologiquement ou cytologiquement confirmé de la vessie, de l'uretère, de l'urètre, de l'ouraque ou du bassinet du rein. Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde et d'un adénocarcinome doivent avoir une composante squameuse ou adénocarcinome prédominante, tel qu'examiné par le pathologiste du MSKCC. Cependant, si un élément de différenciation à petites cellules ou neuroendocrine est présent, les patients seront classés comme petites cellules/neuroendocrines.
• La confirmation de la disponibilité d'une quantité suffisante de tissu provenant d'une chirurgie antérieure pour des études corrélatives est requise avant l'inscription. Les patients doivent disposer d'échantillons représentatifs de tumeurs non TCC ou d'archives FFPE du tractus urothélial (blocs tumoraux ou 30 lames non colorées ; préférence pour les blocs tumoraux). Ces échantillons peuvent être soumis entre le moment du consentement et le début du traitement. Les patients avec < 30 lames peuvent être recrutés après discussion avec le chercheur principal ou co-principal.
• Preuve clinique de maladie métastatique (T4b, tout N ; tout T, N2-3 ; M1).
• Espérance de vie de 12 semaines ou plus selon l'évaluation de l'investigateur traitant.
• Preuve de maladie mesurable par RECIST 1.1.
• Les patients atteints d'un carcinome à petites cellules doivent avoir progressé après au moins un traitement systémique antérieur. Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde ou d'un adénocarcinome peuvent n'avoir jamais été traités ou avoir progressé après un traitement systémique antérieur. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique. REMARQUE : Il n'y a pas de nombre maximum de traitements antérieurs autorisés.
• Les patients présentant des métastases cérébrales sont autorisés à participer à l'étude tant qu'ils ont terminé leur traitement contre les métastases cérébrales, qu'ils n'ont plus besoin de corticostéroïdes et qu'ils sont asymptomatiques. Les sujets présentant des symptômes neurologiques doivent subir un scanner crânien ou une IRM cérébrale pour exclure les métastases cérébrales, à la discrétion du médecin traitant.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 par mm^3)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm^3)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (≤ 3 x LSN institutionnelle chez les patients atteints du syndrome de Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée > 30 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

Mâles:

Créatinine CL (mL/min)

= Poids (kg) x (140 - Âge) . 72 x créatinine sérique (mg/dL)

Femelles :

Créatinine CL (mL/min)

• Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

  • Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

  • Les patientes en âge de procréer et les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter de respecter les restrictions suivantes :

    • Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace (tableau 3) à partir du moment du dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires masculins non stérilisés d'une patiente d'utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée du traitement médicamenteux et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable.
    • Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la réception de la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la réception de la dernière dose de durvalumab monothérapie. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Ne pas avoir d'activité sexuelle est une pratique acceptable. Les patients masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines (en âge de procréer) des patients masculins d'utiliser également une méthode de contraception hautement efficace pendant toute cette période.
    • Méthodes de contraception hautement efficaces, définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte.
  • Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Inscription antérieure dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 14 derniers jours
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA-4, y compris le tremelimumab
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) <21 jours avant l'inscription.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude. Il n'y a pas d'exigence de temps minimum pour les procédures mineures telles que la biopsie ou la mise en place d'un accès vasculaire.
• Radiothérapie dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Toute toxicité non résolue d'un traitement anticancéreux antérieur doit avoir été résolue à au moins ≤ Grade 1 (ou ligne de base) au moment de l'inscription.

Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab et tremelimumab peuvent être inclus après consultation avec l'investigateur principal ou le co-investigateur principal (par ex. alopécie, perte auditive, neuropathie périphérique).

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite, maladie coeliaque, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite) , uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie auto-immune active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de diverticulose
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab. Les vaccins inactivés, comme le vaccin antigrippal injectable, sont autorisés.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge (par ex. cancer de la prostate avec score de Gleason ≤ 6, et antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).
• Les patients doivent accepter de ne pas donner de sang pendant leur participation à cette étude ou pendant au moins 90 jours après la dernière perfusion de durvalumab ou de tremelimumab
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.