Évaluation de l'innocuité et de la tolérance du Durvalumab Plus Tremelimumab associé au FOLFOX dans le CCRm (MEDITREME)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Homme ou femme âgé de plus de 18 ans
3. Statut de performance de 0 ou 1 selon l'ECOG et l'OMS
4. Diagnostics histologiquement confirmés de cancer colorectal avec KRas mutés positifs.
5. Patients atteints d'une maladie métastatique
6. Thérapie de première intention
7. Espérance de vie de plus de 12 semaines

8. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Hémoglobine > 9,0 g/dL
   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500 par mm3)
   • Numération plaquettaire > 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
   • Albumine > 30g/L
   • Créatinine < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
   • Créatinine sérique CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
9. Bilan tumoral dans les 4 semaines précédentes avec présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1
10. Au moins 4 semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou autre traitement médicamenteux et/ou radiothérapie
11. Récupération au grade ≤ 1 de tout EI dérivé d'un traitement antérieur selon les critères du NCI-CTCAE version 4.0
12. Maladie biopsable (pour les études auxiliaires) ou volonté de donner son consentement pour l'utilisation de tissus archivés à des fins de recherche
13. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproducteur, soit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude
14. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale
15. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude). Inscription antérieure dans la présente étude
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
3. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1/CTLA-4, y compris durvalumab ou tremelimumab

4. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 5 années précédentes avec un faible risque potentiel de récidive autre que :

   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
5. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude (14 jours avant la première dose du médicament à l'étude pour les sujets ayant déjà reçu des ITK (par exemple, erlotinib, géfitinib et crizotinib) et dans les 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C). (Si un temps de lessivage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés PK d'un agent, une période de lessivage plus longue peut être nécessaire.)
6. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Frediricia
7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
8. Tout antécédent d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab, au FOLFOX ou à leurs excipients
9. Toute toxicité non résolue (grade CTCAE> 1) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique)
10. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIr non résolu > Grade 1
11. Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus
12. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
13. Antécédents d'immunodéficience primaire
14. Antécédents de greffe d'organe nécessitant l'utilisation d'immunosuppresseurs
15. Antécédents de greffe d'organe allogénique
16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ; Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris : infarctus du myocarde dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ; antécédent de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place, hypotension ; claudication ou ischémie des membres au repos dans les 6 mois ; ulcère peptique actif ou gastrite, diathèses hémorragiques actives, y compris tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique, d'hépatite C ou de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou de maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner son consentement éclairé par écrit
17. Maladie concomitante grave ou comorbidité qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription
18. Traitement continu avec des substrats du CYP3A4 ou prise régulière de jus de pamplemousse
19. Antécédents connus de tuberculose active
20. Antécédents de carcinose leptoméningée
21. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière
22. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab
23. Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception
24. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
25. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes
26. Sujets présentant des crises incontrôlées,
27. Sujets sous tutelle, curatelle ou protection judiciaire
28. Allergie ou hypersensibilité connue à l'IP ou à tout excipient