InvaplexAR-Detox et adjuvant dmLT aux Pays-Bas et en Zambie (SUNSHINE)
Étude de phase Ia/b en double aveugle, contrôlée par placebo et à doses croissantes sur le vaccin détoxifié Shigella Flexneri 2a complexe d'invasion artificielle (InvaplexAR-Detox) formulé avec et sans adjuvant dmLT administré par voie intramusculaire à des adultes en bonne santé aux Pays-Bas et en Zambie
L'objectif de cet essai clinique est de tester un nouveau vaccin contre Shigella (InvaplexAR-DETOX) en association avec un nouvel adjuvant (dmLT) chez des participants sains. Les principales questions auxquelles il vise à répondre sont :
- Le nouveau vaccin contre Shigella (avec et sans le nouvel adjuvant) est-il sûr et bien toléré ?
- Dans quelle mesure le nouveau vaccin contre Shigella stimule-t-il le système immunitaire en combinaison avec le nouvel adjuvant, et sans le nouvel adjuvant ?
Les participants recevront trois vaccins à 28 jours d'intervalle. Les chercheurs compareront les résultats des participants vaccinés avec le vaccin en association avec l'adjuvant aux résultats des participants vaccinés avec le vaccin seul et aux résultats des participants vaccinés avec un placebo (faux vaccin).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Justification : Shigella reste endémique dans de nombreux endroits et se produit dans des épidémies qui causent une morbidité et une mortalité considérables. Les vaccins sont un outil attrayant et potentiellement très rentable pour la prévention de la shigellose et peuvent combler les lacunes actuelles des stratégies de prévention efficaces. Un défi pour le développement efficace d'un vaccin contre Shigella a été l'immunogénicité et l'efficacité protectrice réduites des vaccins candidats contre Shigella chez les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans. L'impact potentiel de l'inclusion d'un adjuvant dans les formulations candidates de vaccins parentéraux contre Shigella doit être évalué. InvaplexAR-Detox est un vaccin injectable contre Shigella qui utilise une nouvelle combinaison de protéines d'antigène plasmidique d'invasion conservées avec un lipopolysaccharide bactérien spécifique au sérotype atténué pour une administration intramusculaire sûre. Il a été démontré que la dmLT adjuvante améliore significativement les réponses immunitaires de Shigella chez la souris et a été administrée en toute sécurité par voie intramusculaire à des volontaires sains en association avec d'autres antigènes dans des essais de phase I.
Objectif : évaluer l'innocuité et l'immunogénicité de deux formulations de force d'un vaccin candidat contre Shigella (2,5 ou 10 μg Sfl2a InvaplexAR-Detox) administré avec et sans adjuvant (0,1 μg dmLT).
Conception de l'étude : il s'agit d'un essai de phase Ia/b à dose croissante, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité de trois vaccinations administrées à 4 semaines d'intervalle du vaccin Sfl2a InvaplexAR-Detox seul ou en association avec le dmLT adjuvant au Centre médical universitaire de Leiden aux Pays-Bas et au Centre de recherche sur les maladies infectieuses en Zambie (CIDRZ). L'étude sera lancée avec la faible dose de vaccin aux Pays-Bas (cohorte A) et ne passera pas à la dose élevée de vaccin aux Pays-Bas (cohorte B) avant que les données de sécurité de la cohorte A n'aient été examinées par le comité de surveillance de la sécurité (SMC ). Le SMC examinera également les données de sécurité de la cohorte B avant que la dose élevée de vaccin ne soit administrée aux adultes zambiens (cohorte C).
Population étudiée : un total de 50 adultes néerlandais en bonne santé et 35 adultes zambiens en bonne santé âgés de 18 à 50 ans.
Intervention : une dose intramusculaire de 2,5 μg ou 10 μg du vaccin candidat Shigella Sfl2a InvaplexAR-Detox administré avec et sans double mutant (LT R192G/L211A) adjuvant de toxine thermolabile d'Escherichia coli entérotoxinogène (0,1 μg dmLT) administré au jour 1, jour 29 et le jour 57 par rapport à un placebo (solution saline).
Principaux critères d'évaluation de l'étude : les principaux critères d'évaluation sont la survenue d'événements indésirables sollicités et non sollicités considérés comme liés à la vaccination. Les critères de jugement secondaires sont les réponses immunitaires humorales et cellulaires à la vaccination avec et sans adjuvant par rapport au placebo.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Meta Roestenberg, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +3171715262613
- E-mail: M.Roestenberg@lumc.nl
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Geert Roozen, MD
- E-mail: G.V.T.Roozen@lumc.nl
Lieux d'étude
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Leiden, Pays-Bas, 2333 ZA
- Leiden University Medical Center
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Adulte en bonne santé, homme ou femme, âgé de 18 à 50 ans (inclus) au moment de l'inclusion (=vaccination).
- Fournir un consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure d'étude.
- Disponible pour effectuer toutes les visites d'étude et les procédures.
- Test PCR des selles négatif pour Shigella.
- Femmes en âge de procréer : test de grossesse négatif lors du dépistage et avant chaque administration du vaccin de l'étude. Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont ménopausées (pas de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative), ou si elles n'ont pas d'utérus ou d'ovaires. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate continue pour éviter une grossesse pendant l'étude, pendant au moins 4 semaines avant la première vaccination et pendant 3 mois après la dernière dose de vaccin.
Les méthodes de contraception adéquates pour cette étude comprennent :
contraception hormonale
- contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique)
- contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable)
- dispositif intra-utérin (DIU)
- système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
- occlusion tubaire bilatérale/procédure de contentieux
- partenaire vasectomisé (le partenaire vasectomisé doit être le seul partenaire sexuel masculin de ce participant).
- abstinence sexuelle (définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels de signer le consentement éclairé jusqu'à 3 mois après la dernière dose de vaccin).
Critère d'exclusion:
- Conditions médicales chroniques telles que les troubles psychiatriques, le diabète sucré, l'hypertension (traitée par des médicaments), les troubles auto-immuns, les maladies cardiovasculaires, rénales ou les maladies inflammatoires de l'intestin.
- Utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou maladie immunosuppressive, y compris antécédents de déficit en immunoglobuline A (IgA). Les antihistaminiques et les corticoïdes à usage topique ou par inhalation ne sont pas des critères d'exclusion.
- Femmes enceintes ou prévoyant de devenir enceintes pendant la période d'étude plus 3 mois après la dernière dose de vaccin et femmes actuellement allaitantes.
- Participation à une recherche impliquant un autre produit expérimental (défini comme la réception d'un produit expérimental ou l'exposition à un dispositif expérimental invasif) 30 jours avant la première vaccination ou à tout moment jusqu'à la dernière visite de sécurité de l'étude en clinique.
- Test sanguin positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Anomalies cliniquement significatives lors des tests de dépistage de base en laboratoire.
- Traitement antimicrobien systémique (c'est-à-dire que les traitements topiques ne sont pas un critère d'exclusion) dans la semaine précédant la première dose de vaccin (exclusion temporaire).
- Hypersensibilité connue aux composés du vaccin ou de l'adjuvant ou autres allergies médicamenteuses connues pouvant augmenter le risque d'effets indésirables.
- Utilisation régulière (hebdomadaire ou plus fréquente) d'un traitement antidiarrhéique, anticonstipation ou antiacide.
- Selles anormales (moins de 3 selles par semaine ou plus de 3 selles par jour) sur une base régulière ; selles molles ou liquides sur une base autre qu'occasionnelle.
- Antécédents personnels ou familiaux d'arthrite inflammatoire.
- Allergie avérée à toute substance contenue dans le vaccin InvaplexAR-Detox ou dmLT ou antécédents de réaction anaphylactique à tout autre vaccin.
- Antécédents/conclusions de maladies cutanées excluantes qui confondraient l'évaluation ou empêcheraient une surveillance locale appropriée des EI, ou augmenteraient éventuellement le risque d'EI locaux.
- Antécédents récents (<3 mois) de gastro-entérite.
- A déjà reçu un vaccin Shigella homologué ou expérimental, dmLT ou un test de provocation Shigella vivant.
- Toute condition médicale grave qui pourrait exposer le participant à un risque accru d'événements indésirables selon le jugement clinique des cliniciens de l'étude en consultation avec le PI.
- Toute vaccination planifiée dans les 14 jours avant le début de l'essai jusqu'à la fin de l'essai, à l'exception des vaccins contre le SRAS-CoV-2 ou les vaccins contre la grippe.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: A1 - Vaccin à faible dose (Pays-Bas)
10 participants néerlandais qui reçoivent trois doses de 2,5 μg du vaccin sans adjuvant à 28 jours d'intervalle dans la cohorte A.
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Dose intramusculaire de 2,5 μg de Sfl2a InvaplexAR-Detox.
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Expérimental: A2 - Vaccin à faible dose + adjuvant (Pays-Bas)
10 participants néerlandais qui reçoivent trois doses de 2,5 μg du vaccin avec 0,1 μg d'adjuvant à 28 jours d'intervalle dans la cohorte A.
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Dose intramusculaire de 2,5 μg de Sfl2a InvaplexAR-Detox.
0,1 μg de dose intramusculaire de double mutant (LT R192G/L211A) de toxine thermolabile d'Escherichia coli entérotoxinogène (dmLT).
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Expérimental: B1/C1 - Vaccin à haute dose (Pays-Bas et Zambie)
10 participants néerlandais qui reçoivent trois doses de vaccin de 10 μg sans adjuvant à 28 jours d'intervalle dans la cohorte B et 15 participants zambiens qui reçoivent trois doses de vaccin de 10 μg sans adjuvant à 28 jours d'intervalle dans la cohorte C.
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Dose intramusculaire de 10 μg de Sfl2a InvaplexAR-Detox.
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Expérimental: B2/C2 - Vaccin à haute dose + adjuvant (Pays-Bas & Zambie)
10 participants néerlandais qui reçoivent trois doses de vaccin de 10 μg avec 0,1 μg d'adjuvant à 28 jours d'intervalle dans la cohorte B et 15 participants zambiens qui reçoivent trois doses de vaccin de 10 μg avec 0,1 μg d'adjuvant à 28 jours d'intervalle dans la cohorte C.
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Dose intramusculaire de 10 μg de Sfl2a InvaplexAR-Detox.
0,1 μg de dose intramusculaire de double mutant (LT R192G/L211A) de toxine thermolabile d'Escherichia coli entérotoxinogène (dmLT).
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Comparateur placebo: A3/B3/C3 - Placebo (Pays-Bas et Zambie)
5 participants néerlandais qui reçoivent trois vaccins placebo à 28 jours d'intervalle dans la cohorte A, 5 autres participants néerlandais qui reçoivent trois vaccins placebo à 28 jours d'intervalle dans la cohorte B et 5 participants zambiens qui reçoivent trois vaccins placebo à 28 jours intervalle dans la cohorte C.
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Vaccination placebo avec une solution saline disponible dans le commerce.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Occurrence des événements indésirables sollicités
Délai: Dans les 7 jours suivant la vaccination (jour de la vaccination et 7 jours suivants).
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Apparition d'événements indésirables sollicités considérés comme (possiblement, probablement ou définitivement) liés à la vaccination selon la Classification internationale des maladies version 11 (CIM-11) par rapport au groupe placebo.
Les événements indésirables locaux sollicités comprennent la douleur/sensibilité, l'érythème, l'induration/gonflement, le prurit et la lymphadénopathie axillaire homolatérale.
Les événements indésirables systémiques sollicités comprennent la fièvre, les frissons, les maux de tête, la fatigue, les malaises, les nausées/vomissements, les articulations douloureuses/enflées, la myalgie, la diarrhée et les douleurs abdominales.
Seuls les symptômes apparaissant après une vaccination jusqu'au 7ème jour suivant cette vaccination seront considérés comme sollicités.
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Dans les 7 jours suivant la vaccination (jour de la vaccination et 7 jours suivants).
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Apparition d'événements indésirables non sollicités
Délai: Dans les 28 jours suivant chaque vaccination (jour de la vaccination et 28 jours suivants).
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Apparition d'événements indésirables non sollicités considérés comme (possiblement, probablement ou définitivement) liés à la vaccination, selon la classification CIM-11.
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Dans les 28 jours suivant chaque vaccination (jour de la vaccination et 28 jours suivants).
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Titres moyens géométriques des anticorps sériques d'immunoglobuline A contre les antigènes Invaplex
Délai: Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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MGT sériques des IgA anti-LPS, anti-IpaB et anti-IpaC
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Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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Titres moyens géométriques des anticorps sériques d'immunoglobuline G contre les antigènes Invaplex
Délai: Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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MGT sériques des IgG anti-LPS, anti-IpaB et anti-IpaC
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Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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Proportion de participants présentant une séroconversion à l'immunoglobuline A (plus de 4 fois le titre par rapport à la ligne de base)
Délai: Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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Pourcentage de participants avec une augmentation ≥ 4 fois du titre sérique d'IgA anti-LPS, anti-IpaB et anti-IpaC par rapport au départ
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Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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Proportion de participants présentant une séroconversion à l'immunoglobuline G (augmentation > 4 fois du titre par rapport à la ligne de base)
Délai: Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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Pourcentage de participants avec une augmentation ≥ 4 fois du titre sérique d'IgG anti-LPS, anti-IpaB et anti-IpaC par rapport au départ
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Jours d'étude 1 (baseline), 29, 57, 64, 85 et 225.
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Réponse du dosage bactéricide sérique à S. flexneri 2a, souche 2457T en titres moyens géométriques
Délai: Jours d'étude 1 (ligne de base), 29, 57, 64 et 85.
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Jours d'étude 1 (ligne de base), 29, 57, 64 et 85.
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Proportion de participants avec des réponses aux tests bactéricides sériques (augmentation ≥ 4 fois par rapport à la valeur initiale) à S. flexneri 2a, souche 2457T
Délai: Jours d'étude 1 (ligne de base), 29, 57, 64 et 85.
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Jours d'étude 1 (ligne de base), 29, 57, 64 et 85.
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Moyennes géométriques des titres d'anticorps α4β7 dans le surnageant des lymphocytes.
Délai: Jours d'étude 1 (baseline), 8, 36 et 64
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Jours d'étude 1 (baseline), 8, 36 et 64
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Réponses de la mémoire des cellules B aux antigènes Invaplex
Délai: Jours d'étude 1 (baseline), 64 et 225
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Réponses mémoire des lymphocytes B aux antigènes LPS et IpaB et IpaC.
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Jours d'étude 1 (baseline), 64 et 225
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Réponses mémoire des lymphocytes T aux antigènes Invaplex
Délai: Jours d'étude 1 (baseline), 64 et 225
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Réponses mémoire des lymphocytes T au LPS et aux antigènes IpaB et IpaC.
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Jours d'étude 1 (baseline), 64 et 225
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Infections
- Maladies gastro-intestinales
- Gastro-entérite
- Maladies intestinales
- Infections bactériennes à Gram négatif
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections à entérobactéries
- Dysenterie bacillaire
- Dysenterie
- Effets physiologiques des médicaments
- Facteurs immunologiques
- Adjuvants, immunologique
- Adjuvant détox
Autres numéros d'identification d'étude
- SUNSHINE (Acronym)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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