Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) pour les personnes atteintes d'un cancer du cerveau

Critère d'intégration:

• Patients adultes âgés de ≥ 18 ans présentant une ou plusieurs tumeurs cérébrales devant subir une résection/biopsie neurochirurgicale
• Glioblastome pathologiquement documenté ; ou

• Cancer métastatique qui :

  o A des antécédents d'expression de Her2 ou d'activation de mutation Her2

• Her2+ défini comme 3+ sur IHC
• Her2-low défini comme IHC1+ ou 2+ et ISH- selon les directives de test ASCO-CAP 2018 Her252
• Les mutations Her2 doivent être décrites comme étant activatrices, se produire à un point chaud connu (par ex. exon 20, S310, G660, R678, L755, D769, L777), ou impliquent les domaines transmembranaires, juxtamembranaires ou tyrosine kinase
• Les autres tumeurs cérébrales non traitées (et les radiations antérieures, y compris les radiations cérébrales entières et/ou stéréotaxiques) sont autorisées.
• Les patients présentant des métastases leptoméningées concomitantes sont éligibles à condition qu'ils souffrent d'une maladie néoplasique cérébrale parenchymateuse nécessitant une résection/biopsie.

• Traitements préalables :

  • Cohorte A : métastases parenchymateuses cérébrales chez des patients atteints d'un cancer mutant exprimant Her2/activateur ERBB2 sans exposition préalable au T-DXd (naïfs de T-DXd)
  • Cohorte B : métastases parenchymateuses cérébrales chez des patients atteints d'un cancer mutant exprimant Her2/activateur ERBB2 avec exposition antérieure au T-DXd
  • Cohorte C : Glioblastome récurrent
  • Pour toutes les cohortes : aucune limite quant à la radiothérapie ou au traitement systémique antérieur du SNC, y compris le traitement par anticorps ciblant Her2 (y compris le trastuzumab, le pertuzumab, le trastuzumab emtansine)
• KPS ≥ 60
• Espérance de vie >12 semaines
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50 %

• Paramètres adéquats de moelle osseuse, rénaux, hépatiques et de coagulation (obtenus ≤ 7 jours avant le premier jour du traitement à l'étude) :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 103/μL (l'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans la semaine précédant le C1D1)
  • Numération plaquettaire ≥10,0x104/μL. Remarque : les participants nécessitant des transfusions continues ou un soutien en facteurs de croissance pour maintenir la numération plaquettaire ≥ 10,0 x 104/μL ne sont pas éligibles. (La transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant le C1D1)
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL. Remarque : les participants nécessitant des transfusions continues ou un soutien en facteurs de croissance pour maintenir l'hémoglobine ≥ 8,0 g/dL ne sont pas éligibles (> 8 g/dL dans les indications de cancer gastrique/cancer gastro-œsophagien). (La transfusion de globules rouges n'est pas autorisée dans la semaine précédant le C1D1)
  • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
  • Clairance de la créatinine ≥30 mL/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × limite supérieure de la normale (LSN) (<5x LSN chez les participants présentant des métastases hépatiques)
  • Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN) en l'absence de métastases hépatiques ou <3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques au départ
  • Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,0 x LSN, sauf si vous prenez un médicament connu pour modifier de manière réversible l'INR et/ou l'aPTT.
• Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) doit être disponible dans les 7 jours suivant la visite de dépistage et la grossesse urinaire à base de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG). test avant chaque administration de T-DXd.
• Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d.

a subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète). Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale.

• Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception très efficace, présentée dans le tableau 1, à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose de T-DXd. Remarque : l'association œstrogène/progestérone est contre-indiquée dans le cancer du sein ER+ et, dans d'autres cancers, pourrait augmenter le risque de TVP. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de T-DXd.
• Les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dose finale de T-DXd. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la période de sevrage médicamenteux est une méthode contraceptive acceptable si elle est conforme au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d'un patient masculin d'utiliser également ≥ 1 méthode de contraception hautement efficace tout au long de cette période, comme décrit dans le tableau 1. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de concevoir un enfant, de congeler ou de donner du sperme à partir du moment de l'inscription jusqu'à 4 mois après la dernière dose de T-DXd ; la préservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.
• Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment de l'inscription jusqu'à au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.
• Période de sevrage adéquate du traitement des thérapies antérieures pour permettre la récupération de toute toxicité liée au traitement antérieur avant l'inscription selon le jugement de l'enquêteur.

Tableau 1 : Méthodes de contraception très efficaces (taux d'échec < 1 %) Méthodes non hormonales

• Abstinence hétérosexuelle totale (évaluer par rapport à la durée de l'étude clinique et au choix de mode de vie préféré et habituel du participant)
• Partenaire sexuel vasectomisé (si le partenaire est le seul partenaire sexuel du participant à l'essai et que le partenaire vasectomisé a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Dispositif intra-utérin (à condition que les spirales soient en cuivre)

Méthodes hormonales

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (en notant les contre-indications pertinentes dans le cancer du sein ER+ et le risque de TVP dans d'autres cancers)
• oral
• intravaginale
• transdermique
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation
• oral
• injectable
• implantable
• Système de libération hormonale intra-utérine (SIU)

Critère d'exclusion:

• Contre-indication ou antécédents de réaction allergique au T-DXd
• Comorbidités importantes selon l'évaluation de l'investigateur
• Incapacité de se conformer au protocole et/ou refus ou indisponibilité pour des évaluations de suivi ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude
• Ferreux ou autre contre-indication à l’imagerie par résonance magnétique
• Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classes II à IV de la New York Heart Association)
• Allongement de l'intervalle QT (QTc) corrigé à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base d'un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations.
• Les sujets présentant des taux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tels que définis par le fabricant) et sans aucun symptôme lié au myocarde doivent avoir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un IM.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente actuellement une PPI/pneumopathie ou en cas de suspicion de PPI/pneumopathie ne peut pas être exclue par tomodensitométrie thoracique de base lors du dépistage.

• Critères pulmonaires :

  1. Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, sans toutefois s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. embolie pulmonaire dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.)
  2. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par ex. Polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) lorsqu'une atteinte pulmonaire est documentée ou suspectée au moment du dépistage.
  3. Pneumonectomie antérieure (complète)
• Infection incontrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques IV
• Déficit immunitaire primaire actif, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab déruxtécan. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de T-DXd.

• Présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Remarque : Les sujets peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation jusqu'à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant [randomisation/recrutement/cycle 1, jour 1] et gérés avec un traitement de soins standard) que l'investigateur juge lié à un traitement anticancéreux antérieur, tel que :

  1. Neuropathie induite par la chimiothérapie
  2. Fatigue
  3. Toxicités résiduelles d'un traitement IO antérieur : endocrinopathies de grade 1 ou 2 pouvant inclure :

  je. Hypothyroïdie/hyperthyroïdie ii. Diabète de type 1 iii. Hyperglycémie iv. Insuffisance surrénalienne v. Adrénalite vi. Hypopigmentation cutanée (vitiligo)

• Allergie ou hypersensibilité connue au traitement à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude. Pour les patients allergiques aux agents à base de gadolinium peuvent recevoir une prémédication selon le protocole institutionnel ou une imagerie sans contraste à la discrétion du chercheur principal ; les réactions seront gérées selon le protocole institutionnel standard
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes qui envisagent de devenir enceintes.
• Patients souffrant de toxicomanie ou de tout autre problème médical tel que des problèmes cardiaques ou psychologiques cliniquement significatifs, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.

• Multiples tumeurs malignes primitives dans les 3 ans, à l'exception de :

  1. cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué
  2. carcinome in situ du col de l'utérus
  3. Conditions précancéreuses ou malignes latentes avec un minimum de préoccupation pour le SNC ou une progression extracrânienne pendant le traitement, comme la LLC ou la MGUS, sur la base de l'évaluation du prestataire traitant.
  4. maladie in situ traitée curativement
  5. autres tumeurs solides traitées curativement
  6. cancer du sein controlatéral [patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique].
• Un épanchement pleural, une ascite ou un épanchement péricardique nécessitant un drainage, un shunt péritonéal ou une thérapie de réinfusion d'ascite concentrée et acellulaire (CART)