Test de la combinaison de deux médicaments anticancéreux, DS-8201a et AZD6738, pour le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées exprimant la protéine ou le gène HER2, l'essai DASH

Critère d'intégration:

• PHASE D'ESCALADE DE DOSE : Doit avoir une tumeur solide avancée confirmée histologiquement, y compris, mais sans s'y limiter, le cancer du sein, le cancer gastrique ou gastro-œsophagien, le cancer du côlon, le cancer de l'endomètre, les tumeurs des glandes salivaires et les tumeurs hépatobiliaires
• PHASE D'EXPANSION DE LA DOSE : Doit avoir un cancer gastro-œsophagien avancé/métastatique confirmé histologiquement (cohorte A) ou un cancer colorectal (cohorte B)
• PHASE DOSE-EXPANSION : les patients doivent avoir une lésion biopsiable et donner leur consentement pour une biopsie sous traitement
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'AZD6738 en association avec le DS-8201a chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.

• Les patients doivent avoir des tumeurs HER2 positives ou exprimant HER2 déterminées par un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). En règle générale, pour le système de notation HER2 immunohistochimie (IHC), le trastuzumab pour le cancer gastrique (TOGA) les critères utilisés pour les cancers de la jonction gastrique/gastro-oesophagienne (GEJ) seront utilisés (Remarque : en phase d'escalade, pour les patientes atteintes d'un cancer du sein qui sont incluses, critères peuvent être utilisés). Les exigences spécifiques du statut HER2 sont décrites ci-dessous :

  • Expression HER2 (1-3+) par IHC localement et confirmée au niveau central OU
  • Expression HER2 (1-3+) par IHC testée en central OU
  • Amplification HER2 basée sur l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou le séquençage de nouvelle génération
• Doit avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique et doit avoir progressé sous cette thérapie ou être intolérant à cette thérapie
• Pour les tumeurs où la thérapie anti-HER2 est la norme de soins, les patientes doivent avoir progressé sur au moins 1 ligne de thérapie anti-HER2 si elles sont éligibles. Pour les patients pour lesquels le DS8201a est approuvé comme norme de soins, un traitement préalable avec le DS8201a n'est pas autorisé
• Doit avoir une maladie non résécable, avancée / métastatique
• Doit avoir au moins 1 lésion mesurable à la tomodensitométrie (TDM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Les patients sans maladie mesurable mais évaluable sont autorisés pour la phase d'escalade de dose
• Doit être disposé et capable de fournir un échantillon de tumeur d'archive adéquat disponible pour confirmer le statut HER2 par le laboratoire central (si des tests locaux sont utilisés pour l'inscription), sinon doit être disposé et capable de fournir un échantillon de tumeur d'archive adéquat pour le test HER2 de manière centralisée
• Doit avoir un statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois
• Doit avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % dans les 28 jours précédant l'inscription (traitement médicamenteux à l'étude) par un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multigated (MUGA)
• Doit avoir un test de grossesse négatif (si femme)

• Plaquettes> = 100 000 / mcL (dans les 14 jours avant l'inscription)

  • Aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage
• Hémoglobine> = 9,0 g / dL (dans les 14 jours avant l'inscription)

• Nombre absolu de neutrophiles> = 1 500 / mcL (dans les 14 jours avant l'inscription)

  • Aucune administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n'est autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage
• Clairance de la créatinine > 45/mL/min (selon l'équation Cockcroft-Gault) (dans les 14 jours avant l'inscription)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (dans les 14 jours avant l'inscription)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN si pas de métastases hépatiques ou < 3 x LSN avec syndrome de Gilbert ou métastases hépatiques au départ (dans les 14 jours avant l'inscription)
• Leucocytes> = 3 000 / mcL (dans les 14 jours avant l'inscription)
• Albumine > 2,5 g/dL (patients GEJ uniquement) (dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou activé (a)PTT = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours avant l'inscription)
• Doit avoir une période de sevrage de traitement adéquate avant le traitement à l'étude, définie comme suit : Chirurgie majeure (>= 4 semaines), radiothérapie (>= 3 semaines ; en cas de radiothérapie palliative >= 2 semaines), thérapie systémique (>= 3 semaines ; dans cas d'utilisation de drogues expérimentales >= 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux)

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral, et ils doivent être en bonne santé du point de vue du VIH

  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/mcl au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié à La suppression de la moelle osseuse induite par le CANCER ET/OU LA CHIMIOTHÉRAPIE

    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/mcl pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/mcL dans les 7 jours suivant l'inscription
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois. Les patients infectés par le VIH doivent être surveillés toutes les 12 semaines pour la charge virale et le nombre de CD4
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 2 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et le traitement de l'étude
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au système nerveux central (SNC) n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire pendant au moins 4 semaines (ou une évaluation programmée après le premier cycle de traitement), et une analyse bénéfice/risque (discussion) entre le patient et l'investigateur favorise la participation à l'essai clinique
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• L'anticorps HER2 conjugué à un agent inhibiteur de la topoisomérase 1 ainsi que l'AZD6738 sont connus pour être tératogènes ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 7 mois (les femmes en âge de procréer [WOCBP] uniquement) après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude.
• Femmes en âge de procréer définies comme des femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] est une confirmation) sont éligibles . Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception décrites pour les femmes en âge de procréer si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive
• Les sujets masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et au moins 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude
• Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (PPI)/pneumonie nécessitant des stéroïdes, ayant une PPI/pneumonie en cours ou chez qui une suspicion de PPI/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage. Les patients utilisant des e-cigarettes/vapotage sont également exclus
• Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription (traitement de l'étude), insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Classe II à IV, allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à> 470 ms (femmes) ou> 450 ms (mâles) corrigé par la formule de Framingham
• Patients présentant une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés
• Patients atteints de plusieurs tumeurs malignes primaires dans les 2 ans, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement
• Patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs du produit médicamenteux
• Patients présentant une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques
• Patients toxicomanes ou toute autre condition médicale qui augmenterait le risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec la participation du sujet ou l'évaluation de l'étude clinique de l'avis de l'investigateur
• Patients avec une condition médicale concomitante qui augmenterait le risque de toxicité de l'avis de l'investigateur
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles de grade> 1) à l'exception de l'alopécie. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur après discussion avec l'investigateur principal (PI) de l'étude (par exemple, neuropathie chimio-induite de grade 2).
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ATR
• Les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement apparente résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c'est-à-dire, embolie pulmonaire dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, bronchopneumopathie maladie, épanchement pleural, etc.) et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire potentielle (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.)
• Patients atteints d'un syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des signes évocateurs d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM)
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, l'itraconazole, la télithromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines. Utilisation concomitante de substances fortes connues (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Patients présentant un épanchement pleural, une ascite ou un épanchement péricardique nécessitant un drainage, un shunt péritonéal ou une thérapie de réinfusion d'ascite concentrée et acellulaire (CART). (Le drainage et le CART ne sont pas autorisés dans les 2 semaines précédant l'évaluation préalable)
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables au cours des 28 derniers jours, à condition qu'ils ne soient pas effectués dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage)
• Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, antécédents médicaux de sténose carotidienne ou d'épisodes pré-syncopaux ou syncopaux, antécédents d'accidents ischémiques transitoires (AIT)
• Hypertension non contrôlée (grade 2 ou supérieur) nécessitant une intervention clinique
• Patients présentant une hypotension relative (< 90/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mm Hg
• Patients ayant reçu des corticostéroïdes (à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) pour quelque raison que ce soit dans les 2 semaines précédant la première dose
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le DS-8201a est un anticorps HER2 conjugué à un agent inhibiteur de la topoisomérase 1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le DS-8201a, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le DS-8201a. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à AZD6738
• Les patients ne peuvent pas recevoir de chloroquine ou d'hydroxychloroquine. Les patients recevant ces médicaments doivent avoir une période de sevrage de > 14 jours avant le recrutement/la randomisation