Trastutsumab Deruxtecan (T-DXd) ihmisille, joilla on aivosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 18-vuotiaat aikuispotilaat, joilla on yksi tai useampi aivokasvain, joka on suunniteltu neurokirurgiseen resektioon/biopsiaan
• Patologisesti dokumentoitu glioblastooma; tai

• Metastaattinen syöpä, joka:

  o Hänellä on aiemmin esiintynyt Her2-ekspressiota tai aktivoitunut Her2-mutaatio

• Her2+ määritellään arvoksi 3+ IHC:ssä
• Her2-low määritelty IHC1+ tai 2+ ja ISH- ASCO-CAP 2018 Her2-testausohjeiden mukaan52
• Her2-mutaatioiden tulee kuvata aktivoituvan, esiintyvän tunnetussa hotspotissa (esim. eksoni 20 -insertiot, S310, G660, R678, L755, D769, L777) tai sisältävät transmembraani-, juxtamembrane- tai tyrosiinikinaasidomeenit
• Muut hoitamattomat aivokasvaimet (ja aikaisempi säteily, mukaan lukien kokoaivojen ja/tai stereotaktinen säteily) ovat sallittuja
• Potilaat, joilla on samanaikainen leptomeningeaalinen etäpesäke, ovat kelvollisia, jos heillä on parenkymaalinen aivokasvainsairaus, joka vaatii resektiota/biopsiaa

• Aiemmat hoidot:

  • Kohortti A: Aivojen parenkymaaliset etäpesäkkeet potilailla, joilla on Her2:ta ilmentävä/ERBB2-aktivoiva mutanttisyöpä, joilla ei ole aiempaa T-DXd-altistusta (naiive T-DXd:stä)
  • Kohortti B: Aivojen parenkymaaliset etäpesäkkeet potilailla, joilla on Her2:ta ilmentävä/ERBB2-aktivoiva mutanttisyöpä ja jotka ovat aiemmin altistuneet T-DXd:lle
  • Kohortti C: Toistuva glioblastooma
  • Kaikille kohorteille: ei rajoituksia aiemmalle keskushermoston säteilylle tai systeemiselle hoidolle, mukaan lukien Her2-kohdennettu vasta-ainehoito (mukaan lukien trastutsumabi, pertutsumabi, trastutsumabiemtansiini)
• KPS ≥ 60
• Elinajanodote > 12 viikkoa
• Vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 %

• Riittävät luuytimen, munuaisten, maksan ja hyytymisparametrit (saatu ≤7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuspäivää):

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 103/μL (granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän antamista ei sallita 1 viikon sisällä ennen C1D1:tä)
  • Verihiutalemäärä ≥10,0x104/μL. Huomautus: Osallistujat, jotka tarvitsevat jatkuvaa verensiirtoa tai kasvutekijätukea säilyttääkseen verihiutaleiden määrän ≥ 10,0 x 104/μl, eivät ole kelvollisia. (Verihiutalesiirtoa ei sallita 1 viikon sisällä ennen C1D1:tä)
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl. Huomautus: Osallistujat, jotka tarvitsevat jatkuvaa verensiirtoa tai kasvutekijätukea hemoglobiinin ylläpitämiseksi ≥ 8,0 g/dl:ssä, eivät ole kelvollisia (> 8 g/dl mahasyövän / gastroesofageaalisen syövän indikaatioissa). (Punasolujen siirtoa ei sallita 1 viikon sisällä ennen C1D1:tä)
  • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3 × normaalin yläraja (ULN) (<5x ULN osallistujilla, joilla on maksametastaasseja)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN), jos maksaetästaaseja ei ole tai <3 × ULN, kun on olemassa dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasseja lähtötilanteessa
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,0 x ULN, ellei lääkitystä ole käytetty palautuvasti muuttavan INR:ää ja/tai aPTT:tä
• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta seerumin raskaustestistä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin (testin herkkyyden on oltava vähintään 25 mIU/ml) negatiivisen tuloksen on oltava saatavilla 7 päivän sisällä seulontakäynnistä ja virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (β-HCG) raskaudesta. testi ennen jokaista T-DXd:n antoa.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan niitä, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (ts.

jolle tehtiin kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto). Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joka on esitetty taulukossa 1, seulonnasta lähtien, ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimenpiteiden käyttöä 7 kuukauden ajan viimeisen raskauden jälkeen. annos T-DXd:tä. Huomaa: estrogeeni/progesteroni on vasta-aiheinen ER+-rintasyövän hoidossa, ja muissa syövissä saattaa lisätä DVT:n riskiä. Naispotilaiden on pidättäydyttävä imettämästä tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen T-DXd-annoksen jälkeen.
• Steriloimattomien miespotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä spermisidillä varustettua kondomia seulonnasta 4 kuukauden ajan viimeisen T-DXd-annoksen jälkeen. Täydellinen heteroseksuaalinen pidättäytyminen lääkkeen poistumisjakson ajaksi on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä, jos se on potilaan tavanomaisen elämäntavan mukaista (kliinisen tutkimuksen kesto on otettava huomioon); säännöllinen tai satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä. On erittäin suositeltavaa, että miespotilaan naispuoliset kumppanit käyttävät myös ≥ 1 erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan, kuten taulukossa 1 on kuvattu. Lisäksi miespotilaiden tulee pidättäytyä synnyttämästä lasta tai jäädyttämästä tai luovuttamasta siittiöitä ilmoittautumishetkestä 4 kuukautta viimeisen T-DXd-annoksen jälkeen; siittiöiden säilytystä tulee harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
• Naispuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja ilmoittautumisajankohdasta vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Munasolujen säilyttämistä voidaan harkita ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• Riittävä hoidon poistumisaika aikaisemmista hoidoista, jotta voidaan toipua kaikista aikaisempaan hoitoon liittyvistä toksisuuksista ennen rekisteröintiä tutkijan tuomioon.

Taulukko 1: Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät (<1 % epäonnistumisprosentti) Ei-hormonaaliset menetelmät

• Täydellinen heteroseksuaalinen pidättyvyys (arvioi suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja osallistujan suosimaan ja tavanomaiseen elämäntapaan)
• Sukupuolikumppani, jolta on tehty vasektomia (jos kumppani on tutkimukseen osallistuneen ainoa seksikumppani ja vasektomialle tehty kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta)
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
• Kohdunsisäinen laite (edellyttäen, että kierukat ovat kuparinauhaisia)

Hormonaaliset menetelmät

• Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (huomaa asiaankuuluvat vasta-aiheet ER+-rintasyövässä ja syvän laskimotukoksen riski muissa syövissä)
• oraalinen
• intravaginaalinen
• ihon läpi
• Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon
• oraalinen
• ruiskeena
• implantoitava
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)

Poissulkemiskriteerit:

• Vasta-aihe tai aiemmin esiintynyt allerginen reaktio T-DXd:lle
• Merkittäviä rinnakkaissairauksia tutkijan arvion mukaan
• Kyvyttömyys noudattaa protokollaa ja/tai haluttomuus tai ei ole käytettävissä seurantaarviointiin tai mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaan sopimattomaksi tutkimukseen osallistumiseen
• Rautapitoinen tai muu MR-kuvauksen vasta-aihe
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Oireellinen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin luokka II–IV)
• Korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) perusteella
• Potilaiden, joiden troponiinitaso ylittää ULN:n seulonnassa (valmistajan määrittelemällä tavalla) ja joilla ei ole sydänlihakseen liittyviä oireita, tulisi käydä kardiologisessa konsultaatiossa ennen ilmoittautumista MI:n sulkemiseksi pois.
• Aiemmin (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, jolla on nykyinen ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkokuumetta ei voida sulkea pois rintakehän TT:llä seulonnassa.

• Keuhkojen kriteerit:

  1. Keuhkokohtaiset, kliinisesti merkittävät samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, keuhkopussin effuusio jne.)
  2. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. Nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitu tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana.
  3. Aiempi pneumonektomia (täydellinen)
• Hallitsematon infektio, joka vaatii IV-antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä
• Aktiivinen primaarinen immuunikato, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen (mRNA- ja replikaatiovajautuvia adenovirusrokotteita ei pidetä heikennetyinä elävinä rokotteina) 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä trastutsumabiderukstekaaniannosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen T-DXd-annoksen jälkeen.

• Onko hänellä aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), jotka eivät ole vielä hävinneet asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon. Huomautus: Tutkijoiden mukaan voidaan ottaa kroonisia, stabiileja asteen 2 toksisuuksia (määritelty siten, että ne eivät pahene > asteeseen 2 vähintään 3 kuukautta ennen [satunnaistamista/ilmoittautumista/syklin 1 päivä 1] ja joita hoidetaan tavanomaisella hoitohoidolla). katsovat liittyvän aikaisempaan syöpähoitoon, kuten:

  1. Kemoterapian aiheuttama neuropatia
  2. Väsymys
  3. Aiemman IO-hoidon jäännöstoksisuus: Asteen 1 tai asteen 2 endokrinopatiat, joihin voi sisältyä:

  i. Kilpirauhasen vajaatoiminta/hypertyreoosi ii. Tyypin 1 diabetes iii. Hyperglykemia iv. Lisämunuaisen vajaatoiminta v. Adrenaliitti vi. Ihon hypopigmentaatio (vitiligo)

• Tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoidolle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle. Potilaat, jotka ovat allergisia gadoliniumpohjaisille aineille, voivat saada esilääkitystä laitoksen protokollan mukaisesti tai kuvata ilman kontrastia päätutkijan harkinnan mukaan; reaktioita hallitaan laitoksen vakioprotokollan mukaisesti
• Aiemmat vakavat yliherkkyysreaktiot muille monoklonaalisille vasta-aineille
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai potilaat, jotka suunnittelevat raskautta.
• Potilaat, joilla on päihteiden väärinkäyttö tai jokin muu lääketieteellinen sairaus, kuten kliinisesti merkittävä sydän- tai psyykkinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointia.

• Useita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä, lukuun ottamatta:

  1. riittävästi leikattu ei-melanooma-ihosyöpä
  2. kohdunkaulan karsinooma in situ
  3. Kytevät esipahanlaatuiset tai pahanlaatuiset sairaudet, joissa on vain vähän huolta keskushermostosta tai kallon ulkopuolinen eteneminen hoidon aikana, kuten CLL tai MGUS, hoidon tarjoajan arvion perusteella
  4. parantavasti hoidettu in situ -tauti
  5. muut parantavasti hoidetut kiinteät kasvaimet
  6. kontralateraalinen rintasyöpä [potilaat, joilla on metastaattinen rintasyöpä].
• Keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio, joka vaatii vedenpoistoa, peritoneaalista shunttia tai solutonta ja konsentroitua askitesreinfuusiohoitoa (CART)