Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) für Menschen mit Hirntumor

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten ≥ 18 Jahre mit einem oder mehreren Hirntumoren, bei denen eine neurochirurgische Resektion/Biopsie geplant ist
• Pathologisch dokumentiertes Glioblastom; oder

• Metastasierter Krebs, der:

  o Hat eine Vorgeschichte von Her2-Expression oder aktivierender Her2-Mutation

• Her2+ ist laut IHC als 3+ definiert
• Her2-niedrig definiert als IHC1+ oder 2+ und ISH- gemäß ASCO-CAP 2018 Her2-Testrichtlinien52
• Her2-Mutationen müssen als aktivierend beschrieben werden, an einem bekannten Hotspot auftreten (z. B. Exon-20-Insertionen, S310, G660, R678, L755, D769, L777) oder die Transmembran-, Juxtamembran- oder Tyrosinkinasedomänen betreffen
• Andere unbehandelte Hirntumoren (und vorherige Bestrahlung, einschließlich Ganzhirn- und/oder stereotaktische Bestrahlung) sind zulässig
• Patienten mit gleichzeitiger leptomeningealer Metastasierung sind förderfähig, sofern sie an einer parenchymalen neoplastischen Erkrankung des Gehirns leiden, die eine Resektion/Biopsie erfordert

• Vorherige Behandlungen:

  • Kohorte A: Hirnparenchymmetastasen bei Patienten mit Her2-exprimierendem/ERBB2-aktivierendem mutiertem Krebs ohne vorherige T-DXd-Exposition (T-DXd-naiv)
  • Kohorte B: Hirnparenchymmetastasen bei Patienten mit Her2-exprimierendem/ERBB2-aktivierendem mutiertem Krebs mit vorheriger T-DXd-Exposition
  • Kohorte C: Rezidivierendes Glioblastom
  • Für alle Kohorten: keine Beschränkung auf vorherige ZNS-Bestrahlung oder systemische Therapie, einschließlich Her2-gerichteter Antikörpertherapie (einschließlich Trastuzumab, Pertuzumab, Trastuzumab Emtansin)
• KPS ≥ 60
• Lebenserwartung >12 Wochen
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %

• Angemessene Knochenmarks-, Nieren-, Leber- und Gerinnungsparameter (ermittelt ≤ 7 Tage vor dem ersten Tag der Studienbehandlung):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 103/μL (die Verabreichung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors ist innerhalb einer Woche vor C1D1 nicht zulässig)
  • Thrombozytenzahl ≥10,0x104/μL. Hinweis: Teilnehmer, die fortlaufende Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung benötigen, um die Thrombozytenzahl ≥ 10,0 x 104/μL aufrechtzuerhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. (Eine Thrombozytentransfusion ist innerhalb einer Woche vor C1D1 nicht zulässig.)
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl. Hinweis: Teilnehmer, die fortlaufende Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung benötigen, um einen Hämoglobinwert von ≥ 8,0 g/dl aufrechtzuerhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt (> 8 g/dl bei den Indikationen Magenkrebs/gastroösophagealer Krebs). (Eine Transfusion roter Blutkörperchen ist innerhalb einer Woche vor C1D1 nicht zulässig.)
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
  • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (<5x ULN bei Teilnehmern mit Lebermetastasen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder < 3 × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn
  • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,0xULN, es sei denn, Sie nehmen Medikamente ein, von denen bekannt ist, dass sie INR und/oder aPTT reversibel verändern
• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening-Besuch und der Schwangerschaft mit Beta-humanem Choriongonadotropin (β-HCG) im Urin ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests vorliegen (der Test muss eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben). Test vor jeder Verabreichung von T-DXd.
• Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h.

sich einer bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie oder einer vollständigen Hysterektomie unterzogen). Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.

• Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine der in Tabelle 1 aufgeführten hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen noch sieben Monate nach dem letzten Screening anzuwenden Dosis T-DXd. Hinweis: Östrogen/Progesteron ist bei ER+-Brustkrebs kontraindiziert und könnte bei anderen Krebsarten das Risiko einer TVT erhöhen. Weibliche Patientinnen müssen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis auf das Stillen verzichten.
• Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis ein Kondom mit Spermizid verwenden. Eine vollständige heterosexuelle Abstinenz während der Auswaschphase ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den weiblichen Partnern eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieses Zeitraums auch ≥1 hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Aufnahme bis 4 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis kein Kind zeugen oder Sperma einfrieren oder spenden; Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Spermienkonservierung in Betracht gezogen werden.
• Weibliche Probanden dürfen vom Zeitpunkt der Einschreibung bis mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.
• Angemessene Behandlungsauswaschzeit von früheren Therapien, um eine Erholung von etwaigen früheren behandlungsbedingten Toxizitäten vor der Aufnahme in die Beurteilung des Prüfarztes zu ermöglichen.

Tabelle 1: Hochwirksame Verhütungsmethoden (<1 % Ausfallrate) Nicht-hormonelle Methoden

• Vollständige heterosexuelle Abstinenz (Bewertung im Verhältnis zur Dauer der klinischen Studie und der bevorzugten und üblichen Lebensstilwahl des Teilnehmers)
• Vasektomierter Sexualpartner (wenn der Partner der einzige Sexualpartner des Studienteilnehmers ist und der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat)
• Beidseitiger Tubenverschluss
• Intrauterinpessar (vorausgesetzt, die Spulen sind mit Kupferbändern versehen)

Hormonelle Methoden

• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs (unter Berücksichtigung relevanter Kontraindikationen bei ER+-Brustkrebs und des Risikos einer TVT bei anderen Krebsarten)
• Oral
• intravaginal
• transdermal
• Hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen, verbunden mit Hemmung des Eisprungs
• Oral
• injizierbar
• implantierbar
• Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation oder Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf T-DXd
• Erhebliche Komorbiditäten laut Beurteilung des Prüfarztes
• Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und/oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Nachuntersuchungen oder ein Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für eine Studienteilnahme ungeeignet macht
• Eisenhaltige oder andere Kontraindikationen für die MRT-Bildgebung
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Vorgeschichte einer symptomatischen Herzinsuffizienz (Klasse II bis IV der New York Heart Association)
• Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf >470 ms (Frauen) bzw. >450 ms (Männer) basierend auf einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
• Probanden mit Troponinspiegeln über ULN zum Zeitpunkt des Screenings (wie vom Hersteller definiert) und ohne myokardbezogene Symptome sollten vor der Einschreibung eine kardiologische Konsultation durchführen, um einen Myokardinfarkt auszuschließen
• Anamnese einer (nichtinfektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis aufweist oder bei der der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis durch eine Thorax-CT zu Studienbeginn beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

• Lungenkriterien:

  1. Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
  2. Jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht.
  3. Vorherige Pneumonektomie (komplett)
• Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
• Aktiver primärer Immundefekt, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten T-DXd-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.

• Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Hinweis: Es können Probanden mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor [Randomisierung/Einschreibung/Zyklus 1 Tag 1] und behandelt mit Standardbehandlung) aufgenommen werden, die der Prüfer angegeben hat Bedenken, die mit einer früheren Krebstherapie in Zusammenhang stehen, wie zum Beispiel:

  1. Chemotherapie-induzierte Neuropathie
  2. Ermüdung
  3. Resttoxizitäten aus früheren IO-Behandlungen: Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2, zu denen gehören können:

  ich. Hypothyreose/Hyperthyreose ii. Typ-1-Diabetes iii. Hyperglykämie iv. Nebenniereninsuffizienz v. Adrenalitis vi. Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo)

• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments. Patienten, die gegen Gadolinium-basierte Wirkstoffe allergisch sind, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes eine Prämedikation gemäß dem institutionellen Protokoll oder eine Bildgebung ohne Kontrastmittel erhalten. Reaktionen werden gemäß dem institutionellen Standardprotokoll verwaltet
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.
• Patienten mit Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch bedeutsamen Herz- oder psychischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.

• Mehrere primäre maligne Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von:

  1. adäquat resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs
  2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  3. Schwelende prämaligne oder bösartige Erkrankungen mit minimaler Besorgnis über das ZNS oder die extrakranielle Progression während der Behandlung, wie z. B. CLL oder MGUS, basierend auf der Einschätzung des behandelnden Anbieters
  4. kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
  5. andere solide Tumoren kurativ behandelt
  6. kontralateraler Brustkrebs [Patienten mit metastasiertem Brustkrebs].
• Ein Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART) erfordert.