Étude de l'AZD9574 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux chez des participants atteints de tumeurs malignes solides avancées (CERTIS1)

Critère d'intégration:

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes.
• Cancer évolutif au moment de l'entrée dans l'étude.
• Les participants masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à environ 3 mois après la dernière dose d'intervention de l'étude.
• Fonction adéquate des organes et de la moelle.

Module 1:

- Les participantes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif lors de la sélection et avant chaque cycle d'administration d'AZD9574.

Partie A :

• Les participants doivent avoir l'un des éléments suivants :

  (i) Récidive histologiquement ou cytologiquement confirmée d'un cancer avancé de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine et preuve d'une perte de fonction prévue mutation germinale ou tumorale dans l'un des gènes homologues de réparation par recombinaison suivants : BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D (ii ) Carcinome du sein HER2 négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie récurrente localement avancée ou métastatique et preuve d'une perte de fonction prévue mutation germinale ou tumorale dans l'un des gènes de réparation par recombinaison homologues suivants : BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, ou RAD51D. (iii) Cancer de la prostate avancé/métastatique résistant à la castration (CRPC) confirmé histologiquement ou cytologiquement et preuve d'une perte de fonction prévue mutation germinale ou tumorale dans l'un des gènes de réparation par recombinaison homologues suivants : BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D (d) Cancer du pancréas avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement et preuve d'une perte de fonction prévue mutation germinale ou tumorale dans l'un des gènes de réparation par recombinaison homologues suivants : BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C ou RAD51D.

• Les participants doivent avoir une maladie évaluable.
• Les patients doivent être aptes au traitement avec un PARPi.

Partie B :

• Les participants doivent avoir un carcinome du sein métastatique ou récurrent localement avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif et des preuves d'une perte de fonction prévue de la lignée germinale ou d'une mutation tumorale.
• Les participants doivent avoir au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long.
• Les participants qui ont reçu une chimiothérapie au platine pour un cancer du sein avancé sont éligibles pour participer à l'étude à condition qu'il n'y ait eu aucune preuve de progression de la maladie pendant la chimiothérapie au platine.
• Les participants qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de platine en tant que traitement néo-adjuvant/adjuvant sont éligibles à condition qu'au moins 12 mois se soient écoulés entre la dernière dose de traitement à base de platine et la première dose de l'intervention de l'étude.

Module 2 :

• Les participants doivent être aptes au traitement avec TMZ.
• Les participants doivent avoir un gliome mutant IDH1/2.
• Les participants doivent avoir une maladie évolutive après une radiothérapie antérieure et une ligne antérieure de chimiothérapie alkylante pour leur maladie.
• La maladie récurrente doit être évaluable par IRM.
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif lors de la sélection et avant chaque cycle d'administration d'AZD9574 et de TMZ.
• Fonction adéquate des organes et de la moelle.

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose de l'intervention à l'étude.
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 au moment du début de l'intervention de l'étude.
• Tout antécédent connu de pancytopénie sévère persistante quelle qu'en soit la cause.
• Compression de la moelle épinière sauf si asymptomatique, traitée et stable et ne nécessitant pas de corticostéroïdes continus à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent pendant au moins 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.
• Antécédents de crises incontrôlées ou nécessitant l'administration concomitante de plus de 2 médicaments antiépileptiques, ou antécédents de trouble épileptique ou de tout antécédent de crise non lié à la tumeur.
• Antécédents de lésion cérébrale grave ou d'accident vasculaire cérébral.
• Tout signe de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris des diathèses hémorragiques actives, une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Maladie intercurrente non contrôlée au cours des 12 derniers mois.
• Toute prédisposition connue aux saignements.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD9574.
• Allergie ou hypersensibilité connue aux produits expérimentaux ou à l'un des excipients des produits expérimentaux.
• Contre-indication connue à l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) avec injection de gadolinium ou, le cas échéant, impossibilité de maintenir une corticothérapie à dose stable ou décroissante (pas d'augmentation pendant 7 jours) avant l'IRM initiale.
• Toute thérapie anticancéreuse concomitante ou utilisation concomitante de médicaments interdits.

Module 1:

Partie A :

• Participants ayant reçu > une ligne de traitement antérieure dans n'importe quel contexte avec un régime à base de PARPi.
• Participants avec un INR> 1,5 sauf si le patient reçoit des anticoagulants oraux non antagonistes de la vitamine K.
• Participants avec LMD à moins que le LMD soit de faible volume ou ait déjà été irradié et que le participant soit asymptomatique du LMD.

Partie B :

• Participants avec un rapport international normalisé (INR)> 1,5, sauf si le patient reçoit des anticoagulants oraux non antagonistes de la vitamine K.
• Les participants atteints de LMD sont exclus à moins que le LMD soit de faible volume ou ait déjà été irradié et que le participant soit asymptomatique du LMD.

Module 2 :

• Participants ayant déjà reçu un PARPi.
• Hypersensibilité connue au TMZ ou à la dacarbazine ou antécédents connus de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD9574.
• Participants ayant reçu > 1 ligne antérieure de chimiothérapie alkylante.
• Participants ayant déjà présenté des toxicités hématologiques de grade 4 ou une neutropénie de grade 3 associée à des infections, ou une thrombocytopénie de grade 3 avec saignement cliniquement significatif au cours d'une chimiothérapie alkylante antérieure.
• Participants ayant reçu du bevacizumab au cours des 6 derniers mois.
• Ne nécessitant pas de corticostéroïdes continus à une dose> 10 mg de prednisone / jour ou équivalent pendant au moins 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.