Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) per le persone con cancro al cervello

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti di età ≥ 18 anni con uno o più tumori cerebrali sottoposti a resezione/biopsia neurochirurgica
• Glioblastoma patologicamente documentato; O

• Cancro metastatico che:

  o Ha una storia di espressione di Her2 o di attivazione della mutazione di Her2

• Her2+ definito come 3+ su IHC
• Her2-low definito come IHC1+ o 2+ e ISH- secondo le linee guida ASCO-CAP 2018 per i test Her252
• Le mutazioni Her2 devono essere descritte come attivanti, si verificano in un hotspot noto (ad es. inserzioni dell'esone 20, S310, G660, R678, L755, D769, L777), o coinvolgono i domini transmembrana, iuxtamembrana o tirosina chinasi
• Sono consentiti altri tumori cerebrali non trattati (e precedenti radiazioni, comprese radiazioni cerebrali intere e/o stereotassiche).
• I pazienti con concomitante metastasi leptomeningea sono eleggibili a condizione che abbiano una malattia neoplastica del parenchima cerebrale che richieda resezione/biopsia

• Trattamenti precedenti:

  • Coorte A: metastasi parenchimali cerebrali in pazienti con cancro che esprime Her2/mutante attivante ERBB2 senza precedente esposizione a T-DXd (naïve a T-DXd)
  • Coorte B: metastasi parenchimali cerebrali in pazienti con cancro che esprime Her2/mutante attivante ERBB2 con precedente esposizione a T-DXd
  • Coorte C: glioblastoma ricorrente
  • Per tutte le coorti: nessun limite alla precedente radioterapia al sistema nervoso centrale o alla terapia sistemica, inclusa la terapia con anticorpi anti-Her2 (inclusi trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine)
• KPS ≥ 60
• Aspettativa di vita >12 settimane
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%

• Adeguati parametri del midollo osseo, renali, epatici e della coagulazione (ottenuti ≤7 giorni prima del primo giorno di trattamento in studio):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 103/μL (la somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti non è consentita nella settimana precedente C1D1)
  • Conta piastrinica ≥10,0x104/μL. Nota: i partecipanti che necessitano di trasfusioni in corso o di supporto con fattori di crescita per mantenere la conta piastrinica ≥ 10,0x104/μL non sono idonei. (La trasfusione di piastrine non è consentita nella settimana precedente C1D1)
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl. Nota: i partecipanti che necessitano di trasfusioni in corso o di supporto con fattori di crescita per mantenere l'emoglobina ≥ 8,0 g/dl non sono idonei (> 8 g/dl nelle indicazioni di cancro gastrico/cancro gastroesofageo). (La trasfusione di globuli rossi non è consentita nella settimana precedente C1D1)
  • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 volte il limite superiore della norma (ULN) (<5x ULN nei partecipanti con metastasi epatiche)
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN) se non ci sono metastasi epatiche o <3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,0xULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare in modo reversibile INR e/o aPTT
• Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato. Per le donne in età fertile, un risultato negativo del test di gravidanza su siero (il test deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/ml) deve essere disponibile entro 7 giorni dalla visita di screening e dalla gravidanza con beta-gonadotropina corionica umana (β-HCG) nelle urine test prima di ogni somministrazione di T-DXd.
• Le donne in età fertile sono definite come coloro che non sono chirurgicamente sterili (ad es.

sono stati sottoposti a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa). Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace, presentato nella Tabella 1 dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd. Nota: l’estrogeno/progesterone è controindicato nel cancro al seno ER+ e in altri tumori potrebbe aumentare il rischio di TVP. Le pazienti di sesso femminile devono astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd.
• I pazienti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale di T-DXd. L'astinenza eterosessuale completa per il periodo di washout del farmaco è un metodo contraccettivo accettabile se è in linea con lo stile di vita abituale della paziente (è necessario considerare la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili. Si raccomanda vivamente che anche le partner di un paziente maschio utilizzino ≥ 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo, come descritto nella Tabella 1. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal generare un figlio o dal congelare o donare lo sperma dal momento dell’arruolamento fino a 4 mesi dopo l’ultima dose di T-DXd; La conservazione dello sperma dovrebbe essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
• I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dell'arruolamento fino ad almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
• Adeguato periodo di sospensione del trattamento dalle terapie precedenti per consentire il recupero da eventuali tossicità correlate al trattamento precedente prima dell'arruolamento, a giudizio dello sperimentatore.

Tabella 1: Metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento <1%) Metodi non ormonali

• Astinenza eterosessuale totale (valutare in relazione alla durata dello studio clinico e alla scelta di stile di vita preferita e abituale del partecipante)
• Partner sessuale vasectomizzato (se il partner è l'unico partner sessuale del partecipante allo studio e che il partner vasectomizzato ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Dispositivo intrauterino (a condizione che le bobine siano fasciate in rame)

Metodi ormonali

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinico) associata all'inibizione dell'ovulazione (notando controindicazioni rilevanti nel cancro al seno ER+ e rischio di TVP in altri tumori)
• orale
• intravaginale
• transdermico
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione
• orale
• iniettabile
• impiantabile
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)

Criteri di esclusione:

• Controindicazione o storia di reazione allergica al T-DXd
• Comorbilità significative secondo la valutazione dello sperimentatore
• Incapacità di rispettare il protocollo e/o riluttanza o non disponibilità per le valutazioni di follow-up o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio
• Ferro o altra controindicazione all'imaging RM
• Storia di infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association)
• Prolungamento corretto dell'intervallo QT (QTc) a >470 ms (femmine) o >450 ms (maschi) sulla base dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni
• I soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) e senza sintomi correlati al miocardio devono sottoporsi a una visita cardiologica prima dell'arruolamento per escludere un infarto miocardico
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso dalla TC del torace al basale allo screening.

• Criteri polmonari:

  1. Malattie intercorrenti clinicamente significative specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
  2. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) laddove sia documentato o sospetto un coinvolgimento polmonare al momento dello screening.
  3. Precedente pneumonectomia (completa)
• Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antifungini
• Immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali carenti di mRNA e di replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di trastuzumab deruxtecan. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di T-DXd.

• Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤ 1 o al basale. Nota: i soggetti possono essere arruolati con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento a >Grado 2 per almeno 3 mesi prima di [randomizzazione/arruolamento/Ciclo 1 Giorno 1] e gestiti con il trattamento standard) che lo sperimentatore ritiene relativi a precedenti terapie antitumorali, quali:

  1. Neuropatia indotta dalla chemioterapia
  2. Fatica
  3. Tossicità residue da precedenti trattamenti IO: endocrinopatie di grado 1 o grado 2 che possono includere:

  io. Ipotiroidismo/ipertiroidismo ii. Diabete di tipo 1iii. Iperglicemia IV. Insufficienza surrenalica v. Adrenalite vi. Ipopigmentazione cutanea (vitiligine)

• Allergia nota o ipersensibilità al trattamento in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio. Per i pazienti allergici agli agenti a base di gadolinio è possibile ricevere premedicazione secondo il protocollo istituzionale o imaging senza contrasto a discrezione dello sperimentatore principale; le reazioni saranno gestite secondo il protocollo istituzionale standard
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza.
• Pazienti con abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o alla valutazione dei risultati dello studio clinico.

• Tumori primitivi multipli entro 3 anni, ad eccezione di:

  1. cancro cutaneo non melanoma adeguatamente resecato
  2. carcinoma in situ della cervice
  3. Condizioni pre-maligne latenti o maligne con preoccupazione minima per il sistema nervoso centrale o progressione extracranica durante il trattamento come CLL o MGUS in base alla valutazione del medico curante
  4. malattia in situ trattata in modo curativo
  5. altri tumori solidi trattati curativamente
  6. carcinoma mammario controlaterale [pazienti con carcinoma mammario metastatico].
• Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e libera da cellule (CART)