Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) voor mensen met hersenkanker

Inclusiecriteria:

• Volwassen patiënten ≥ 18 jaar met een of meer hersentumoren gepland voor neurochirurgische resectie/biopsie
• Pathologisch gedocumenteerd glioblastoom; of

• Gemetastaseerde kanker die:

  o Heeft een geschiedenis van Her2-expressie of het activeren van Her2-mutatie

• Her2+ gedefinieerd als 3+ op IHC
• Her2-low gedefinieerd als IHC1+ of 2+ en ISH- volgens ASCO-CAP 2018 Her2-testrichtlijnen52
• Er moet worden beschreven dat Her2-mutaties activerend zijn en optreden op een bekende hotspot (bijv. exon 20-inserties, S310, G660, R678, L755, D769, L777), of betreffen de transmembraan-, juxtamembraan- of tyrosinekinasedomeinen
• Andere onbehandelde hersentumoren (en eerdere bestraling, inclusief volledige hersenbestraling en/of stereotactische bestraling) zijn toegestaan
• Patiënten met gelijktijdige leptomeningeale metastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat zij een parenchymale hersenneoplastische ziekte hebben die resectie/biopsie vereist

• Voorafgaande behandelingen:

  • Cohort A: Hersenparenchymale metastasen bij patiënten met Her2 tot expressie brengende/ERBB2-activerende mutante kanker zonder eerdere blootstelling aan T-DXd (T-DXd-naïef)
  • Cohort B: Hersenparenchymale metastasen bij patiënten met Her2-expressieve/ERBB2-activerende mutante kanker met eerdere blootstelling aan T-DXd
  • Cohort C: Recidiverend glioblastoom
  • Voor alle cohorten: geen beperking op eerdere CZS-bestraling of systemische therapie, inclusief Her2-gerichte antilichaamtherapie (waaronder trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-emtansine)
• KPS ≥ 60
• Levensverwachting >12 weken
• Linkerventrikel-ejectiefractie ≥50%

• Adequate beenmerg-, nier-, lever- en stollingsparameters (verkregen ≤7 dagen vóór de eerste dag van de onderzoeksbehandeling):

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 103/μl (toediening van granulocytkoloniestimulerende factor is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1)
  • Aantal bloedplaatjes ≥10,0x104/μl. Opmerking: Deelnemers die voortdurende transfusies of groeifactorondersteuning nodig hebben om het aantal bloedplaatjes ≥10,0x104/μL te behouden, komen niet in aanmerking. (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1)
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl. Opmerking: Deelnemers die voortdurende transfusies of groeifactorondersteuning nodig hebben om een ​​hemoglobinegehalte van ≥8,0 g/dl te behouden, komen niet in aanmerking (> 8 g/dl bij indicaties van maagkanker/maag-oesofageale kanker). (Transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan C1D1)
  • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
  • Creatinineklaring ≥30 ml/min, zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 × bovengrens van normaal (ULN) (<5x ULN bij deelnemers met levermetastasen)
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN) als er geen levermetastasen zijn of <3 x ULN in de aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij baseline
  • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,0xULN tenzij medicatie wordt gebruikt waarvan bekend is dat deze de INR en/of aPTT reversibel verandert
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen na het screeningsbezoek en de urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-zwangerschap een negatief resultaat van de serumzwangerschapstest (de test moet een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml hebben) beschikbaar zijn. test voorafgaand aan elke toediening van T-DXd.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet operatief steriel zijn (d.w.z.

bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie heeft ondergaan). Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf het moment van screening ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, weergegeven in Tabel 1, en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste screening. dosis T-DXd. Let op: oestrogeen/progesteron is gecontra-indiceerd bij ER+-borstkanker, en bij andere vormen van kanker kan het risico op DVT toenemen. Vrouwelijke patiënten mogen tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis T-DXd geen borstvoeding geven.
• Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis T-DXd. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als deze in overeenstemming is met de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel. Het wordt sterk aanbevolen dat de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt gedurende deze periode ook ≥1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zoals beschreven in Tabel 1. Bovendien mogen mannelijke patiënten zich onthouden van het verwekken van een kind, of het invriezen of doneren van sperma vanaf het moment van inschrijving tot 4 maanden na de laatste dosis T-DXd; Het behoud van sperma moet worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.
• Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf het moment van inschrijving tot ten minste zeven maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Het behoud van eicellen kan worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.
• Voldoende uitwasperiode van eerdere therapieën om herstel mogelijk te maken van eventuele eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten voordat de behandeling wordt meegenomen in het oordeel van de onderzoeker.

Tabel 1: Zeer effectieve anticonceptiemethoden (<1% faalpercentage) Niet-hormonale methoden

• Totale heteroseksuele onthouding (evalueer in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijlkeuze van de deelnemer)
• Gevasectomiseerde seksuele partner (als de partner de enige seksuele partner is van de proefdeelnemer en de gevasectomiseerde partner een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie)
• Bilaterale tubale occlusie
• Intra-uterien apparaat (op voorwaarde dat de spiraaltjes een koperband hebben)

Hormonale methoden

• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (met aandacht voor relevante contra-indicaties bij ER+-borstkanker en het risico op DVT bij andere vormen van kanker)
• mondeling
• intravaginaal
• transdermaal
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie
• mondeling
• injecteerbaar
• implanteerbaar
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)

Uitsluitingscriteria:

• Contra-indicatie of voorgeschiedenis van allergische reactie op T-DXd
• Significante comorbiditeiten volgens de evaluatie van de onderzoeker
• Onvermogen om aan het protocol te voldoen en/of niet bereid of niet beschikbaar voor vervolgbeoordelingen of een aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek
• Ferro- of andere contra-indicatie voor MRI-beeldvorming
• Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving
• Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV)
• Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) tot >470 ms (vrouwen) of >450 ms (mannen) op basis van een elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen
• Patiënten met troponineniveaus boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant) en zonder myocardgerelateerde symptomen, moeten vóór inschrijving een cardiologisch consult ondergaan om MI uit te sluiten
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, een huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten op basis van een CT-thorax bij screening.

• Longcriteria:

  1. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstig COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
  2. Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. Reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose etc.) waarbij er gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening op het moment van screening.
  3. Eerdere pneumonectomie (compleet)
• Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn
• Actieve primaire immuundeficiëntie, bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis B- of C-infectie. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trastuzumab deruxtecan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis T-DXd geen levend vaccin krijgen.

• Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline. Opmerking: Er kunnen proefpersonen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot >graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan [randomisatie/inschrijving/cyclus 1, dag 1] en behandeld met standaardzorgbehandeling) die de onderzoeker kan behandelen. wordt geacht verband te houden met eerdere antikankertherapie, zoals:

  1. Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
  2. Vermoeidheid
  3. Resterende toxiciteiten van eerdere IO-behandeling: Endocrinopathieën van graad 1 of graad 2, waaronder mogelijk:

  i. Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie ii. Type 1-diabetesiii. Hyperglykemie iv. Bijnierinsufficiëntie v. Adrenalitis vi. Hypopigmentatie van de huid (vitiligo)

• Bekende allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling of voor één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die allergisch zijn voor op gadolinium gebaseerde middelen kunnen premedicatie krijgen volgens het institutionele protocol of zonder contrast in beeld worden gebracht, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker; reacties zullen worden beheerd volgens het standaard institutionele protocol
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden.
• Patiënten met middelenmisbruik of andere medische aandoeningen, zoals klinisch significante cardiale of psychologische aandoeningen, die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinische onderzoek kunnen belemmeren.

• Meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar, met uitzondering van:

  1. adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker
  2. carcinoom in situ van de baarmoederhals
  3. Smeulende pre-maligne of kwaadaardige aandoeningen met minimale zorg voor het CZS of extracraniale progressie tijdens de behandeling, zoals CLL of MGUS, gebaseerd op de beoordeling van de behandelende arts
  4. curatief behandelde in-situ ziekte
  5. andere solide tumoren curatief behandeld
  6. contralaterale borstkanker [patiënten met gemetastaseerde borstkanker].
• Een pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, peritoneale shunt of celvrije en geconcentreerde ascites-herinfusietherapie (CART) nodig is