Empagliflozine cardioprotectrice pour les patients cancéreux recevant de la doxorubicine

Dans le traitement du cancer, plusieurs médicaments cytotoxiques peuvent provoquer une cardiotoxicité associée à de mauvais résultats à court et à long terme. Les anthracyclines (ANT) sont des produits naturels ayant une activité interagissant avec la topoisomérase. Ces composés sont largement utilisés dans le traitement du lymphome, du sarcome, du cancer du sein et de la leucémie pédiatrique. Il a été démontré depuis longtemps que l’ANT améliore la survie des patients atteints de cancer. Cependant, malgré sa grande efficacité, la thérapie ANT est associée à une cardiomyopathie dilatée irréversible (CMP). Un effet toxique peut survenir à n’importe quelle étape du traitement ANT. et il semble que les femmes soient plus souvent touchées que les hommes. L'incidence augmente de 5 % chez les patients recevant des doses allant jusqu'à 400 mg/m2 à 48 % chez les patients recevant plus de 700 mg/m2 de doxorubicine (DOX). Bien que le risque de dysfonctionnement cardiaque soit proportionnel à l'exposition cumulée aux ANT, un nombre important de patients développent encore une cardiotoxicité sévère à des doses bien inférieures à 550 mg/m2. Dans une étude sur la détection précoce et la prédiction de la cardiotoxicité, 27,6 % des patients ont développé une cardiotoxicité liée à la chimiothérapie. Une autre étude a révélé que le DOX à des doses inférieures à 300 mg/m2 pouvait induire une cardiotoxicité. Les stratégies susceptibles de prévenir la CMP induite par la chimiothérapie font l'objet d'une attention accrue de la part des oncologues et des cardiologues. Il est également bien connu que la plupart des cardiotoxicités induites par la doxorubicine surviennent au cours de la première année (principalement dans les 6 mois suivant la chimiothérapie). La toxicité aiguë est un effet indésirable réversible qui se développe pendant ou dans les jours suivant la perfusion d'ANT, et son incidence a été considérablement réduite en ralentissant les débits de perfusion d'ANT. L'insuffisance cardiaque congestive due à une cardiotoxicité chronique est le type de dommage ANT le plus courant, elle est irréversible et culmine entre 1 et 3 mois, mais peut survenir même des années après le traitement. La formation de radicaux libres est généralement acceptée comme étant le mécanisme principal. Les cardiomyocytes ont un système de défense antioxydant médiocre et les radicaux libres d'oxygène peuvent endommager diverses cibles de la cellule. Cela peut entraîner une altération de la contractilité cardiaque et le développement de CMP. Comparées à d'autres formes plus courantes de CMP, les lésions myocardiques s'accompagnent d'un pronostic grave, ont un taux de mortalité à 2 ans allant jusqu'à 6 % et semblent réfractaires au traitement. Les diverses approches qui peuvent être utilisées dans la pratique clinique comprennent la restriction posologique ; encapsuler l'ANT dans des liposomes pour réduire la captation myocardique ; et administration simultanée de dexrazoxane, un chélateur du fer, pour réduire la formation d'oxygène réactif catalysée par le fer libre et l'altération de la configuration de l'ANT.

Néanmoins, l’insuffisance cardiaque induite par l’ANT a des séquelles en matière de morbidité et de mortalité. Le deuxième problème évident lié à l'utilisation du DOX comme agent chimiothérapeutique est la résistance tumorale acquise contre celui-ci, la « résistance multidrogue (MDR) ». La résistance aux médicaments DOX se développe à la suite de l’expression accrue de la pompe d’efflux dépendante de l’ATP ABCB1 (MDR1), qui code pour la glycoprotéine P, transporteur membranaire de médicaments.

L'empagliflozine (EMPA) exerce un effet antidiabétique en réduisant la réabsorption du glucose par les tubules rénaux proximaux en utilisant l'inhibition du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT-2). Disséquer le mécanisme moléculaire exact des inhibiteurs du SGLT2 est donc entravé par le scénario diabétique. De plus, les essais cliniques en cours indiquent que les inhibiteurs du SGLT2 protègent contre l’insuffisance cardiaque, même chez les patients non diabétiques. Au-delà de ses effets antidiabétiques, il a été démontré qu'il réduit les décès toutes causes confondues, les décès cardiovasculaires et les hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques par rapport au placebo dans l'étude clinique EMPA-REG OUTCOME. De plus, l'essai clinique réduit EMPORER a révélé que l'EMPA réduisait la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec ou sans diabète. Les inhibiteurs du SGLT2, la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine, l'ertugliflozine et la sotagliflozine, ont été étudiés chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire établie dans les essais EMPAREG OUTCOME et VERTIS-CV, chez des patients présentant des maladies cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaires établis dans les essais CANVAS et DECLARE-TIMI 58, et avec Risque d'IRC et de CV dans l'essai SCORED, respectivement. L'EMPA et la canagliflozine ont réduit le critère d'évaluation composite principal des événements indésirables cardiovasculaires majeurs, notamment les décès d'origine cardiovasculaire, les IM non mortels ou les accidents vasculaires cérébraux non mortels, ainsi que les hospitalisations pour IC dans EMPA-REG OUTCOME et CANVAS, respectivement. L'EMPA a également réduit les décès toutes causes confondues ou les décès d'origine CV uniquement. Les effets sur le critère d'évaluation principal étaient dus à la réduction des événements liés à l'IC. De nombreux agents chimiques différents ont été examinés pour prévenir la CMP induite par l'ANT et certains d'entre eux ont montré des résultats prometteurs. Des études animales récentes et des observations expérimentales ont montré que l'EMPA empêchait le développement de CMP, la libération de radicaux libres et l'apoptose dans les cardiomyocytes dus à la chimiothérapie, notamment : DOX. Ces essais sur les résultats cardiovasculaires des inhibiteurs du SGLT2 ont conduit à de nombreuses spéculations et études liées à leurs mécanismes de protection potentiels chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Certains des mécanismes proposés sont liés à l'hémodynamique, notamment la natriurèse, la diurèse osmotique, l'abaissement de la tension artérielle et le remodelage du VG. D'autres mécanismes sont liés à des effets plus systémiques, notamment la régulation de l'énergie myocardique, l'inhibition de l'échange sodium-hydrogène, des adipokines et des myokines, l'homéostasie de l'acide urique, l'élévation des taux d'érythropoïétine, l'augmentation des cellules progénitrices endothéliales, la protection contre la DOX et la régulation de autophagie. Malgré cela, on sait actuellement peu de choses sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la protection cardiaque assurée par les inhibiteurs du SGLT2. Selon les directives de l'ESC d'août 2021, la dapagliflozine ou l'EMPA est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique avec fraction d'éjection réduite (HFrEF) avec ou sans diabète afin de réduire le risque d'hospitalisation et de décès pour insuffisance cardiaque.

Classe de preuve Ia niveau Ab. Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), la dapagliflozine et l'EMPA, ajoutés au traitement par ACE-I/ARNI/bêtabloquant/ARM, ont réduit le risque de décès d'origine CV et d'aggravation de l'IC chez les patients atteints d'ICFr. Sauf contre-indication ou non-tolérance, la dapagliflozine ou l'EMPA sont recommandées pour tous les patients atteints d'ICFr déjà traités par un IECA/ARNI (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine/inhibiteur de la néprilysine des récepteurs de l'angiotensine), un bêtabloquant et un MRA (antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes). ), qu’ils soient diabétiques ou non. L'inhibiteur du SGLT2, EMPA, protège le cœur des CMP associées à la DOX chez la souris, en agissant par l'intermédiaire d'un nouveau récepteur Beclin 1-toll-like (TLR) 9-sirtuine-(SIRT) à 3 axes. L'EMPA augmente l'abondance de SIRT3 mitochondriale. Aussi; il améliore l'activation de TLR9 pour se lier à Beclin 1, déclenchant la communication avec la machinerie autophagique, immunitaire et inflammatoire. D'autres études ont également montré que l'EMPA peut protéger l'insuffisance cardiaque induite par la DOX chez la souris. Ces preuves indiquent clairement que les inhibiteurs du SGLT2 possèdent des mécanismes de protection cardiaque directs autres que la modulation du glucose. L'EMPA atténue les effets cardiotoxiques exercés par la DOX sur la fonction et le remodelage du VG chez la souris non diabétique, indépendamment du contrôle glycémique. L'EMPA prévient la réduction de la fonction systolique cardiaque induite par une ANT cardiotoxique dans un modèle de souris non diabétiques. L'impact protecteur de l'EMPA sur la fonction systolique a également été associé à de meilleures pressions artérielles systolique et diastolique chez les souris traitées avec l'EMPA par rapport à celles traitées avec la DOX seule. Enfin, l’examen histologique a montré un degré plus faible de fibrose myocardique chez les souris traitées à l’EMPA. De plus, l'effet protecteur de l'EMPA contre la cardiotoxicité du DOX peut s'expliquer par plusieurs mécanismes, notamment :

1. L'EMPA régule positivement la PGC-1α mitochondriale, augmentant ainsi la biogenèse mitochondriale et protégeant les mitochondries.
2. L'EMPA prévient l'apoptose des cardiomyocytes en réduisant de manière significative la dégénérescence du réticulum sarcoplasmique.

4- Prévient la détérioration des fonctions systoliques ventriculaires gauches en échocardiographie. 5- L'EMPA atténue nettement l'allongement induit par la DOX des intervalles QT et QTc sur l'ECG en diminuant la quantité de calcium cytosolique et en diminuant l'activation tardive des canaux sodiques de cette manière, peut raccourcir l'intervalle QT. 6- Oh et al. ont montré que l'EMPA a amélioré le raccourcissement fractionnaire (FS) mais pas la fraction d'éjection (EF) en IRM et réduit la fibrose périvasculaire et interstitielle lors de l'examen histologique dans la cardiotoxicité chronique induite par la DOX. 7- Les effets protecteurs de l'EMPA sur les cardiomyocytes proviennent d'une augmentation du taux de bêta-hydroxybutyrate (βoh) (en tant qu'antioxydant). 8- Diminution de la précharge et de la postcharge due à la natriurèse ou à l'effet antioxydant fourni par les niveaux élevés d'antioxydant βoh. L'EMPA exerce des effets anti-inflammatoires et cardioprotecteurs sur la cardiotoxicité induite par DOXO, car l'EMPA inhibe l'activité du SGLT-2, réduisant ainsi le glucose et le sodium intracellulaires dans les cardiomyocytes, entraînant l'inhibition de l'iROS, de la peroxydation lipidique et des voies liées à NLRP3/MyD88 ; l'inhibition de NLRP3 et de NF-kB réduit la tempête de cytokines pro-inflammatoires dans les cardiomyocytes exposés à DOXO. Enfin, l'EMPA a montré une activité antitumorale dans différents modèles de cancer murin. Il a récemment été indiqué que le médicament antihyperglycémique, l'EMPA, avait un potentiel anticancéreux in vitro ainsi que ses propriétés cardioprotectrices précédemment rapportées liées à l'inhibition de la calmoduline.

• Récemment, il a été indiqué que l'EMPA avait un potentiel anticancéreux in vitro contre les lignées cellulaires du cancer du sein MCF-7 et les lignées cellulaires du cancer du poumon (A549.21).
• L'EMPA a montré des propriétés cardioprotectrices en raison de son rôle d'inhibiteur de la calmoduline.
• La calmoduline est une protéine liant le calcium qui régule de nombreuses actions intracellulaires du calcium. Il est proposé que la calmoduline soit responsable de la régulation de la prolifération cellulaire et que sa fonction puisse être altérée en cas de malignité.
• Mustroph et coll. ont proposé que l'EMP réduise l'activité de la Ca2+/kinase dépendante de la calmoduline (CaMKII) dans les myocytes ventriculaires murins isolés. En outre, la fonction diastolique de l'insuffisance cardiaque a été améliorée dans un modèle de rongeur non diabétique grâce à l'EMPA.
• Aussi; les antagonistes de la calmoduline sont cytotoxiques et peuvent restaurer la sensibilité des cellules résistantes à des médicaments tels que la DOX et la vincristine. Par conséquent, la calmoduline a été suggérée comme cible émergente pour une intervention thérapeutique anticancéreuse.

Le but de cette étude est de :

• Évaluer l'effet prophylactique de l'utilisation de l'empagliflozine « un inhibiteur sélectif du co-transporteur sodium glucose 2 (SGLT2) » contre la cardiotoxicité induite par la doxorubicine chez les patients recevant une chimiothérapie à base de doxorubicine.
• Surveiller la sécurité de l’ajout d’empagliflozine à une chimiothérapie à base de doxorubicine.