Kardiobeskyttende Empagliflozin for kreftpasienter som får doksorubicin

I kreftbehandling kan flere cellegift forårsake kardiotoksisitet som er assosiert med dårlig kort- og langtidsresultat. Antracykliner (ANT) er naturlige produkter med topoisomerase-interagerende aktivitet. Disse forbindelsene brukes bredt i behandlingen av lymfom, sarkom, brystkreft og pediatrisk leukemi. ANT har lenge vist seg å forbedre overlevelse hos kreftpasienter. Til tross for dens brede effektivitet, er ANT-terapi assosiert med irreversibel dilatert kardiomyopati (CMP). Toksisk effekt kan oppstå på alle stadier av ANT-behandling. og det ser ut til at kvinner rammes oftere enn menn. Forekomsten øker fra 5 % hos pasienter som får doser opp til 400 mg/m2 til 48 % hos pasienter som får mer enn 700 mg/m2 doksorubicin (DOX). Selv om risikoen for hjertedysfunksjon er proporsjonal med den kumulative ANT-eksponeringen, utvikler et betydelig antall pasienter fortsatt alvorlig kardiotoksisitet ved doser godt under 550 mg/m2. I en studie om tidlig påvisning og prediksjon av kardiotoksisitet utviklet 27,6 % av pasientene kjemoterapirelatert kardiotoksisitet. En annen studie fant at DOX i doser på mindre enn 300 mg/m2 kunne indusere kardiotoksisitet. Strategier som kan forhindre kjemoterapi-indusert CMP får økt oppmerksomhet fra onkologer og kardiologer. Det er også velkjent at mest doksorubicin-indusert kardiotoksisitet oppstår i løpet av det første året (hovedsakelig innen 6 måneder etter kjemoterapi). Akutt toksisitet er en reversibel bivirkning som utvikles under eller innen dager etter ANT-infusjon, og forekomsten er betydelig redusert ved å redusere ANT-infusjonshastigheten. Kongestiv hjertesvikt på grunn av kronisk kardiotoksisitet er den vanligste typen ANT-skade, er irreversibel og topper seg ved 1-3 måneder, men kan oppstå selv år etter behandling. Dannelse av frie radikaler er generelt akseptert som hovedmekanismen. kardiomyocytter har dårlige antioksidantforsvarssystemer, og frie oksygenradikaler kan skade ulike mål i cellen. Dette kan føre til svekkelse av hjertets kontraktilitet og utvikling av CMP. Sammenlignet med andre mer vanlige former for CMP, har myokardskade blitt ledsaget av en alvorlig prognose, har en 2-års dødelighet på opptil 6 %, og ser ut til å være refraktær overfor terapi. De ulike tilnærmingene som kan brukes i klinisk praksis inkluderer doseringsbegrensning; innkapsling av ANT i liposomer for å redusere myokardopptak; og samtidig administrering med jernkelator deksrazoksan for å redusere den frie jernkatalyserte reaktive oksygendannelsen og endringen av ANT-konfigurasjonen.

Ikke desto mindre har ANT-indusert hjertesvikt sykelighet og dødelighetsfølger. Det andre åpenbare problemet med å bruke DOX som et kjemoterapeutisk middel er den ervervede tumorresistensen mot det "Multidrug-resistens (MDR)". DOX medikamentresistens utvikles som et resultat av økt ekspresjon av den ATP-avhengige efflukspumpen ABCB1 (MDR1), som koder for membrantransportøren P-glykoprotein.

Empagliflozin (EMPA) utøver en antidiabetisk effekt ved å redusere reabsorpsjon av glukose fra nyrenes proksimale tubuli ved bruk av natrium-glukose cotransporter-2 (SGLT-2) hemming. Dissekering av den eksakte molekylære mekanismen til SGLT2-hemmere er derfor hemmet av det diabetiske scenarioet. Videre indikerer nåværende kliniske studier at SGLT2-hemmere beskytter mot hjertesviktutfall selv hos pasienter uten diabetes. Utover dens antidiabetiske effekter, har det vist seg å redusere dødsfall av alle årsaker, kardiovaskulær død og sykehusinnleggelser på grunn av hjertesvikt hos diabetikere sammenlignet med placebo i den kliniske studien EMPA-REG OUTCOME. I tillegg viste EMPORER reduserte kliniske studier at EMPA reduserte kardiovaskulær dødelighet og sykehusinnleggelse for hjertesvikt hos pasienter med hjertesvikt med eller uten diabetes. SGLT2-hemmerne kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin og sotagliflozin ble studert hos pasienter med etablert CV-sykdom i EMPAREG OUTCOME og VERTIS-CV-studiene, med etablerte CV-sykdom eller CV-risikofaktorer i CANVAS- og DECLARE-TIMI 58-studiene, og med CKD- og CV-risiko i henholdsvis SCORED-prøven. EMPA og kanagliflozin reduserte det primære sammensatte endepunktet for alvorlige CV-bivirkninger, inkludert CV-død eller ikke-fatal MI eller ikke-dødelig hjerneslag, og HF-sykehusinnleggelser i henholdsvis EMPA-REG OUTCOME og CANVAS. EMPA reduserte også dødsfall av alle årsaker eller CV-død alene. Effektene på det primære endepunktet ble drevet av reduksjonen i HF-relaterte hendelser. Mange forskjellige kjemiske midler har blitt undersøkt for å forhindre ANT-indusert CMP, og noen av dem viste lovende resultater. Nyere dyrestudier og eksperimentelle observasjoner viste at EMPA forhindret utviklingen av CMP, frigjøring av frie radikaler og apoptose i kardiomyocytter på grunn av kjemoterapeutika inkludert; DOX. Disse kardiovaskulære utfallsforsøkene med SGLT2-hemmere har ført til en rekke spekulasjoner og studier relatert til deres potensielle beskyttelsesmekanismer hos pasienter med hjertesvikt. Noen av de foreslåtte mekanismene er hemodynamiske relaterte, inkludert natriurese, osmotisk diurese, blodtrykkssenkende og LV-remodellering. Andre mekanismer er relatert til mer systemiske effekter, inkludert regulering av myokard-energetikk, hemming av natrium-hydrogen-utveksling, adipokiner og myokiner, urinsyrehomeostase, forhøyede erytropoietinnivåer, økning i endotelceller, beskyttelse mot DOX og regulering av autofagi. Til tross for dette er foreløpig lite kjent om de molekylære mekanismene som ligger til grunn for hjertebeskyttelsen gitt av SGLT2-hemmere. I henhold til ESC-retningslinjer i august 2021, anbefales Dapagliflozin eller EMPA for pasienter med kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) med eller uten diabetes for å redusere risikoen for HF-sykehusinnleggelse og død.

Bevis Klasse Ia Nivå Ab. Natrium-glukose co-transporter 2 (SGLT2) hemmere dapagliflozin og EMPA lagt til behandling med ACE-I/ARNI/betablokker/MRA reduserte risikoen for CV død og forverring av HF hos pasienter med HFrEF. Med mindre det er kontraindisert eller ikke tolerert, anbefales dapagliflozin eller EMPA for alle pasienter med HFrEF som allerede er behandlet med en ACE-I/ARNI (angiotensin-konverterende enzymhemmer/angiotensinreseptor neprilysinhemmer), en betablokker og en MRA (mineralokortikoid reseptorantagonist). ), uavhengig av om de har diabetes eller ikke. SGLT2-hemmeren, EMPA, beskytter hjertet mot DOX-assosiert CMP hos mus, ved å virke gjennom en ny Beclin 1-toll-lignende reseptor (TLR) 9-sirtuin-(SIRT) 3-akse. EMPA øker mengden av mitokondriell SIRT3. Også; det forbedrer aktiveringen av TLR9 for å binde seg til Beclin 1, og utløser kommunikasjon til det autofagiske, immunsystemet og inflammatoriske maskineriet. Ytterligere studier viste også at EMPA kan beskytte DOX-indusert hjertesvikt hos mus. Dette beviset indikerer tydelig at SGLT2-hemmere har direkte hjertebeskyttelsesmekanismer andre enn glukosemodulasjon. EMPA demper de kardiotoksiske effektene som utøves av DOX på LV-funksjon og ombygging hos ikke-diabetiske mus, uavhengig av glykemisk kontroll. EMPA forhindrer reduksjonen i hjertesystolisk funksjon indusert av en kardiotoksisk ANT i en modell av ikke-diabetiske mus. Den beskyttende effekten av EMPA på systolisk funksjon var også assosiert med bedre systolisk og diastolisk blodtrykk hos mus behandlet med EMPA sammenlignet med de som ble behandlet med DOX alene. Til slutt viste histologisk undersøkelse en lavere grad av myokardfibrose hos mus behandlet med EMPA. Også den beskyttende effekten av EMPA mot DOX kardiotoksisitet kan forklares av flere mekanismer inkludert;

1. EMPA oppregulerer mitokondriell PGC-1α, og øker derved mitokondriell biogenese og beskytter mitokondrier.
2. EMPA forhindrer kardiomyocytt-apoptose ved å redusere sarkoplasmatisk retikulumdegenerasjon på en betydelig måte.

4- Forhindrer forverring av venstre ventrikkels systoliske funksjoner ved ekkokardiografi. 5- EMPA demper markant DOX-indusert forlengelse av QT- og QTc-intervallene på EKG ved å redusere mengden cytosolisk kalsium og redusere sen natriumkanalaktivering på denne måten kan forkorte QT-intervallet. 6- Oh et al. viste EMPA forbedret fraksjonell shortening (FS) men ikke ejeksjonsfraksjon (EF) i MR og redusert perivaskulær og interstitiell fibrose i histologisk undersøkelse ved DOX-indusert kronisk kardiotoksisitet. 7- Beskyttende effekter av EMPA på kardiomyocytter stammer fra en økning i nivået av beta-hydroksybutyrat (βoh) (som en antioksidant). 8- Nedgang i preload og afterload på grunn av natriurese eller antioksidanteffekten gitt av de forhøyede nivåene av antioksidanten βoh. EMPA utøver antiinflammatoriske og kardiobeskyttende effekter i DOXO-indusert kardiotoksisitet da EMPA hemmer aktiviteten til SGLT-2 og reduserer dermed intracellulær glukose og natrium i kardiomyocytter, noe som resulterer i hemming av iROS, lipidperoksidasjon og NLRP3/MyD88-relaterte pathways; hemming av NLRP3 og NF-kB reduserer den pro-inflammatoriske cytokinstormen i kardiomyocytter eksponert for DOXO. Endelig har EMPA vist antitumoraktivitet i forskjellige murine kreftmodeller. Det antihyperglykemiske stoffet, EMPA, ble nylig indikert å ha in vitro antikreftpotensial sammen med dets tidligere rapporterte kardiobeskyttende egenskaper relatert til kalmodulinhemming.

• Nylig ble det indikert at EMPA har et in vitro antikreftpotensial mot både brystkreftcellelinjer MCF-7 og lungekreftcellelinjer (A549.21).
• EMPA har vist kardiobeskyttende egenskaper på grunn av sin rolle som en hemmer av kalmodulin.
• Calmodulin er et kalsiumbindende protein som regulerer mange av de intracellulære virkningene til kalsium. Det foreslås at calmodulin er ansvarlig for reguleringen av cellulær proliferasjon og at funksjonen kan endres ved malignitet.
• Mustroph et al. foreslått at EMP reduserer Ca2+/calmodulin-avhengig kinase (CaMKII) aktivitet i isolerte murine ventrikulære myocytter. Også den diastoliske funksjonen til hjertesvikt ble forbedret i en ikke-diabetisk gnagermodell ved å bruke EMPA.
• Også; calmodulin-antagonister er cytotoksiske og kan gjenopprette følsomheten til resistente celler for legemidler som DOX og vincristin. Følgelig har kalmodulin blitt foreslått som et voksende mål for terapeutisk intervensjon mot kreft.

Målet med denne studien er å:

• Evaluer den profylaktiske effekten av å bruke Empagliflozin "en selektiv hemmer av natriumglukose-co-transporter 2 (SGLT2)" mot doksorubicinindusert kardiotoksisitet hos pasienter som får doksorubicinbasert kjemoterapi.
• Overvåk sikkerheten ved å legge empagliflozin til doksorubicinbasert kjemoterapi.